《NatureReviews,DiseasePrimers.》杂志年3月21日在线发表意大利、美国、法国、荷兰的ColaoA,GrassoLFS,GiustinaA,等联合撰写的综述《肢端肥大症Acromegaly》（doi:10./s---6.）
肢端肥大症是以生长激素以及胰岛素样生长因子I(IGF1)的释放增加为特点最常见的垂体腺瘤之一。长期暴露于超量的激素会导致进行性的躯体外形损毁（somaticdisfigurement）和许多各种不同的与死亡率增加相关的全身性临床表现。虽然被认为是一种罕见的疾病，但最近的研究报道，由于有了更好的疾病意识、改进的诊断工具以及可能的实际患病率的增加，肢端肥大症的发病率有所增加。肢端肥大症的治疗方法，其中包括手术、放射治疗和药物治疗，由于手术步骤的改进、新放射治疗技术的发展和新医学疗法的有效，随着时间的推移发生了很大的变化。这些治疗方法的最佳应用将使肢端肥大症患者的死亡率降低到一般人群的水平。药物治疗目前是一种重要的治疗选择，甚至可以作为不会受益于或不适合一线神经外科治疗的肢端肥大症患者的一线治疗。药物治疗包括生长抑素受体配体(如奥曲肽、兰瑞肽和帕瑞肽)、多巴胺激动剂和生长激素受体拮抗剂培维索孟（pegvisomant）。在这篇入门文章中，作者回顾了肢端肥大症的主要方面，包括以疾病发病机制，疾病管理的改善，以及可用的新内科疗法，以及改进疾病控制的发展为基础的知识拓展的科学进展。
诊断、筛查和预防
临床症状及体征
面部和肢端畸形，包括手足宽大；手指和脚趾又宽又粗；和软组织增厚，是肢端肥大症最常见的表现。肢端肥大症患者有一个特征性的外观-长方形的脸，鼻子增大增宽，颧骨突出，前额突出，嘴唇变厚，皮肤有明显的皱纹。有下颌前突、上颌骨增宽、牙齿分离和下颌咬合不正(牙齿错位）的倾向。肢端肥大症的严重、慢性、进行性形式是特征性的骨骼畸形，从而导致脊柱后凸(脊柱过度凸状弯曲)，以及胸腔的变形。然而,由于得到早期诊断，目前这样的病例很少遇到。在数年中，缓慢而隐伏的面部变形，常发生于未确诊的肢端肥大症患者(图5)。作为结果，当患者就医时(最常见的原因是四肢生长或肿胀和面部变形)，往往是不熟悉患者的医生(更常见的是普通执业医生或内分泌学者)作出诊断。然而,大多数患者(主要是女性)尽管有明显的症状和几个医疗咨询，抱怨诊断实质性延误。
图5
肢端肥大症患者面部容颜的进展性改变。在对这些照片(以及其他未展示的照片)进行分析的基础上，，以及该患者一枚(年购买的)戒指在年从她的手指摘除的事实，这种疾病可能于年到年之间开始，比年作出肢端肥大症的诊断早了22年。获允许改编自Elsevier的参考文献。
非特异性症状和合并症
除了四肢和面部增大的特点，与肢端肥大症相关的非特异性症状，包括头痛(不论垂体腺瘤大小);这是通常会指向肢端肥大症的诊断的第二位主诉)；无力(疲劳);尤其是在晚上多汗(过度出汗);肢端感觉异常(四肢疼痛，通常是腕管综合症);和关节痛。在女性中，月经紊乱也是常见寻诊就医的缘由。
在诊断时，病人可能出现与生长激素或IGF1水平过高有关的合并症，如糖尿病或葡萄糖耐受不良，高血压，阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(OSAS)，心肌病(主要为左心室肥厚)和甲状腺肿。关节痛,最初主要是机械性、退行性和非炎性的，发生在30-70%的患者中。虽然所有的关节都会受到影响，但是大的关节尤其易受影响。估计脊柱受累的患病率约40-50%。可能发生背痛，在脊柱腰椎水平更为常见。偶尔，双侧间歇性跛行(跛行)可提示腰椎管狭窄症。尽管骨骼矿物质密度正常，肢端肥大症患者的疼痛也可能与椎体骨折患病率增加有关。放射学检查显示出的典型特点，包括椎体表面的前侧和外侧骨化，以及椎骨外形双凹和椎体扇形（biconcavevertebralaspectandscallopingofthevertebralbodies）。症状性腕管综合征和肘管的尺神经神经炎是一种常见的神经病变，更为常见，有可能是正中神经水肿而不是外部压缩，可以很容易地用超声波扫描评估。
高血压发生在20-50%的患者中。一个特定的无冠状动脉受累的心肌病(目前冠状动脉病变只出现在少数患者中），高血压、糖尿病和瓣膜疾病存在于许多病人身上。心脏受累最初是(至少当病人在休息时）无症状的，通常超声心动图或MRI检查对心肌肥厚构成进行评估。充血性心力衰竭可能导致心脏疾病进展。幸运的是，今天这些严重的心脏受累形式的远没有那么频繁（患病率为3%)。GH过量会导致肝脏或外周的胰岛素抵抗，会导致高胰岛素血症。肢端肥大症患者糖尿病患病率(20-56%)和葡萄糖耐受不良(16-46%)较高，视患者情况而定。倘若胰岛素敏感性减少，胰腺β-细胞胰岛素分泌补偿性增加会将其抵消,葡萄糖耐量保持正常。然而,改变胰岛素分泌导致糖耐量受损，接着是糖尿病的起病。肢端肥大症与内脏的和皮下的脂肪组织量两者的减少均有关，肌肉间脂肪量的和瘦肉体重增加(可能导致胰岛素抵抗)。
所有肢端肥大症患者中的60-80%会受睡眠呼吸暂停的影响，男性更为常见。(肢端肥大症患者报道78%有)打鼾的患者、(51%)有白天嗜睡或(16%)有早晨疲劳以及晨间头痛的患者更有可能被筛查睡眠呼吸暂停。最常见的睡眠呼吸暂停是阻塞性疾病，虽然有三分之一的病人属中枢性呼吸暂停。阻塞性呼吸暂停与解剖学改变有关，由于下颌和上颌生长，(尤其是上腭和悬雍垂）软组织增厚以及不同骨段的角度变化，导致咽下部后壁和侧壁的高度易塌陷性（hypercollapsibility）。舌和颌下腺的肥大在阻塞性呼吸暂停中也起着作用。
前瞻性研究发现，高达45%的肢端肥大症患者有结肠息肉，其中24%为腺瘤性，可发生于结肠的所有部分。
肢端肥大症的生化诊断
根据症状，临床上疑似肢端肥大症的患者，检测在OGTT中未受抑制的血清IGF1浓度的增加和高血清GH水平行生化确诊。事实上，在健康的个体中，血糖升高抑制垂体分泌生长激素，从而降低血清生长激素水平。虽然这种降低的机制尚未完全清楚，葡萄糖介导的下丘脑生长抑素的增加似乎是最合理的解释。当垂体腺瘤自主分泌超量生长激素时，这种生理调节就会丧失，GH水平不再受口服葡萄糖的抑制。
血清IGF1水平测量IGF1水平测量是一线生化诊断检测，而且，根据年内分泌学会临床实践指南，推荐对有典型临床表现的肢端肥大患者测量血浆IGF1水平。事实上,IGF1测量比生长激素测量简单（见后面所述的GH水平测量中的内容），因为只需要一个血样，可以在一天的任何时间点上获取。IGF1的测量也被建议在没有肢端肥大症的典型表现的患者中进行，但有相关的情况，包括阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(OSAS),2型糖尿病，使人衰弱的关节炎，腕管综合征、多汗症和高血压，或有垂体肿块。
由于其在肢端肥大症的临床诊断和随访中的重要性，一些关于IGF1的测量的方法学观点值得注意。世界卫生组织IGF1国际标准(IS02/)是按厂商的IGF1检测方法推荐的。随着IGF1水平的增加与GH浓度的对数平行，随健康个人群年龄的增长而降低，标准数据（从健康人群获得的值，将病人的值与其对比评估是否不正常）应该是从所有年龄组中的随机选择的个体中测得的。使用不同的IGF-1检测方法筛查各种大型人群获得标准数据是可得到的。值得注意的是，在正常妊娠期间，青春期和后青春期阶段，血清IGF1浓度高于平均水平。而未控制的糖尿病或肾功能衰竭，IGF1水平低于平均水平。因此，这些情况可能会对应用IGF1检测方法诊断肢端肥大症造成阻碍。
测量生长激素水平。生长激素水平测量被认为是肢端肥大症的二线生化诊断检测，对于诊断通常一个样本是不够的。肢端肥大症的(清晨，或随机时间采样的)血清生长激素基础水平升高。然而，在健康个体中也可以发现高的生长激素水平，由于偶发性自然的生理性生长激素分泌，导致生长激素水平升高，范围从(大部分时间)无法检测到峰值水平可达30μg/L。的确，垂体GH的分泌是受下丘脑生长激素抑制素和生长激素释放激素（GHRH）双重调控影响的。当生长抑素（大多数时候）占优势时，生长激素水平会很低，而当GHRH占优势时，可观察到GH达到峰值水平(每天大约有12个高峰，主要是在睡眠期间)。内分泌学会临床实践指南因此建议不要依赖从随机采样中测量到的生长激素水平来诊断肢端肥大症。相比之下，患者的血清IGF1水平有升高或不确定，推荐确诊诊断可以通过在OGTT测试期间,在确认高血糖后，观察到的GH水平缺乏抑制(1μg/L)。
GH的临界值1μg/L应该减少到0.3μg/L或更低,因为,广泛使用的敏感的化学发光或荧光测定检测方法，其检测极限非常低，为0.10--0.30μg/L,一些有明确的临床表现和高IGF1水平的肢端肥大症患者，由于轻度GH过度分泌，可能出现GH水平被抑制(OGTT期间1μg/L）。
然而，提出一个普遍性的OGTT下GH临界值的建议可能是不现实的，如葡萄糖抑制后的GH水平高度依赖于用于测量生长激素水平的测定方法。然而,大多数肢端肥大症患者的基线GH水平和OGTT后的GH水平明显升高，肢端肥大症的生化诊断通常很直截了当。高达30%的肢端肥大症患者。口服葡萄糖后，生长激素水平作为反应自相矛盾地增加。
遗传分析。对(30岁的)年轻肢端肥大症(或巨人症)患者，应该提出进行AIP基因的遗传分析。早在年纪2-3个月的月龄时，儿童表现出生长迅速，就应该怀疑XLAG，并应进行Xq26.3染色体微复制的筛查。对在家族中若已观察到肢端肥大症或(家族性孤立性)垂体腺瘤的患者，还应提出进行AIP的遗传分析。如果患者或患者家属的肢端肥大症与MEN1型的特征有关，如原发性甲状旁腺功能亢进，胰腺神经内分泌肿瘤和肾上腺肿瘤，必须提出进行MEN1的基因分析。如果患者的基因检测呈阳性，无论是AIP突变还是MEN1突变，建议对家庭成员进行基因检测。
鉴别诊断
部分患者表现为典型的肢端肥大症临床症状，但IGF1和GH水平正常，可能是由于垂体生长激素细胞腺瘤自发性坏死(卒中)而自行分解。这种罕见情况的发生常常伴随着突发的，非常严重的头痛，有时与动眼神经麻痹相关，CT或磁共振(MRI)影像可见异常。然而,有时自发的坏死引起腺瘤治愈临床上可能是静默的。
骨膜增生性厚皮症（Pachydermoperiostosis）(也称为原发性肥大性骨关节病，primaryhypertrophicosteoarthropathy)，是导致前列腺素E2水平升高的极其罕见的遗传性疾病，会被误诊为肢端肥大症。然而,骨膜增生性厚皮症患者的皮肤会比肢端肥大症患者的更厚，杵状指（digitalclubbing）和管状骨骨膜增生（periostosisoftubularbones）是骨膜增生性厚皮症的特征。可在一些X-连锁免疫球蛋白超家族成员1(IGSF1)缺陷综合征患者中发现IGF1水平升高，非常罕见的引起中枢性甲状腺功能减退症和大睾丸症（macroorchidism），也会导致头围和腰围过大。一些病人有严重胰岛素抵抗，有肢端肥大症的特征，尽管生长激素和IGF1水平正常，但他们通常伴有其他胰岛素抵抗的征象，(如黑棘皮病[acanthosisnigricans]和很高的血清胰岛素水平)或脂肪营养不良综合征(lipodystrophicaspect)。此外,在这些情况下，垂体MRI正常，蝶鞍的形态以及大小也一样正常，反之，在垂体腺瘤自行消退的肢端肥大症患者，蝶鞍变形常常持续存在。
磁共振成像
一旦利用生化诊断试验确诊为肢端肥大症，诊断检查必须北京治疗白癜风首选医院老牌白癜风专家会诊
