作者：北京大学精神卫生研究所王红丽；医院神经内科王艳丽；神经外科郭庚
来源：国际脑血管病杂志年12月第22卷第12期
血管性认知损害（vascularcognitiveimpairment，VCI）是指由脑血管病危险因素（如高血压、糖尿病等）、明显（如脑梗死、脑出血等）或不明显（如脑白质疏松、慢性脑缺血等）的脑血管病引起的从轻度认知损害到痴呆的一大类综合征，其危险因素涉及遗传学、血液学、解剖学等多个方面。
这些危险因素可通过脑非淀粉样微血管病变和淀粉样血管病变导致脑实质变化，包括灰质和白质微梗死和微出血，随后形成慢性缺氧状态和少突胶质细胞数量下降，进而通过炎症性损伤、神经元凋亡、脑内神经血管耦合功能失调、氧化应激等多种机制引起认知损害。另外，一系列分子和血管内皮细胞激活导致的血脑屏障破坏和血管周围神经胶质反应也可影响认知功能。目前，血管性痴呆（vasculardementia，VaD）已成为仅次于阿尔茨海默病（Alzeimer’sdisease，AD）的老年期痴呆病因，约占所有老年期痴呆的10%~50%。VCI的发病率也在逐年上升。
据统计，全球约1/3的个体会发生卒中，其中高达64%的卒中患者存在某种程度的认知损害，且有1/3会发展为痴呆。因此，对VCI进行深入研究，有助于控制其危险因素和提高患者生活质量。现就VCI的危险因素做一综述。
不可干预危险因素不可干预危险因素主要表现为遗传异质性和基因多态性。Dwyer等对符合纳入标准的个相关基因进行了分析，其中47个基因呈现出72种多态性。对其中6种基因多态性进行的系统性分析显示，载脂蛋白E（apolipoproteinE，ApoE）和亚甲基四氢叶酸还原酶（methylenetetrahydrofolatereductase，MTHFR）基因多态性在VCI的发病中作用显著，为之后研究其具体作用机制奠定了基础。ApoE基因包括3个主要等位基因（ε2、ε3和ε4）和6种基因型（ε2/ε2、ε2/ε3、ε2/ε4、ε3/ε3、ε3/ε4和ε4/ε4）。研究发现，ε4等位基因携带组远期记忆、近期记忆、运用和抽象思维能力均低于非ε4等位基因携带组;而且，ApoEε4等位基因对脑淀粉样蛋白变性、腔隙性梗死和白质病变都有显著的影响，可能是皮质下脑血管病的独立危险因素。
伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病（cerebralautosomaldominantarteriopathywithsubcorticalinfarctsandlenkoencephalopathy，CADASIL）是一种在成年时发病且外显率高的遗传性小动脉血管病，以认知功能下降为主要临床表现。Notch3基因是CADASIL的缺陷基因，定位于第19号染色体短臂，编码由个氨基酸残基组成的单一跨膜区受体，其胞外区含有34个表皮生长因子受体（epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR）重复序列。Notch3基因突变可导致血管平滑肌细胞变性，从而导致一系列病理学改变。目前，已在CADASIL患者中发现了10种不同的Notch3基因突变，95%以上的突变为缺失突变，其余为小的阅读框内删除突变或位点剪切突变。Notch3有33个外显子，但已知的突变都发生于2?24号外显子中，这些外显子编码上述34个EGFR区域。
其他可能的遗传因素包括谷胱甘肽-S-转移酶1基因多态性、MTHFR多态性、血管紧张素基因插入/缺失多态性、芳香烷基磷酸脂酶基因多态性以及9p21基因多态性等。
可干预危险因素血管和血液性因素
1.动脉硬化
动脉僵硬度增高会降低大动脉在心脏收缩期的顺应性。Rabkin等的研究表明，动脉僵硬度增高与VaD发生有关，可用于区分VaD与AD。另外，中心动脉僵硬度增高可能是高血压和其他血管性因素所致认知减退的独立危险因素。相比之下，小动脉硬化是一种年龄相关性小血管疾病，以血管中层平滑肌细胞脱失、纤维透明样变物质沉积、血管腔缩小和血管壁增厚为特征。动脉粥样硬化由多种血管危险因素共同所致，导致内膜-中膜厚度增加、斑块形成、颈动脉狭窄甚至闭塞，尤其是颈动脉斑块引起的微栓子栓塞和脑血流动力学低灌注，可能是无症状颈动脉狭窄导致认知损害的2种重要机制。
2.高血压
脑是高血压的早期损害靶器官。特别是在老年人中，血压过高可导致认知功能下降甚至痴呆。慢性高血压可导致心脏、血管系统和其他器官，尤其是脑、肾脏和视网膜发生病理性改变。高血压所致小血管病变是皮质下脑血管病的代表，主要影响深穿支动脉，容易引起腔隙性梗死和弥漫性白质病变。研究表明，VCI患者脑组织和脑脊液中基质金属蛋白酶水平增高，后者是反映中枢神经系统炎症反应激活程度的生物学标记物。其他小血管病变，如腔隙状态可能会引起执行功能损害和额叶步态。
脑淀粉样血管病（cerebralamyloidangiopathy，CAA）是老年人常见的一种小血管病变，以β-淀粉样蛋白（amyloidβ，Aβ）在软脑膜和皮质血管沉积为主要特征，A3常沉积于混有老年斑和神经原纤维缠结的大脑皮质。Gurol等的研究表明，CAA和缺血性脑损伤均与VCI密切相关。在受CAA影响的血管内，淀粉样纤维取代平滑肌甚至整个弹力层损害了血管的整体结构。
此外，研究还表明，利用降压药控制血压可预防认知损害的发生。
3.血浆高半胱氨酸（homocysteine，Hey）水平
Hey对中枢神经系统的影响可分为神经毒性作用和血管毒性作用，前者主要是对神经元的直接毒性作用以及增强Aβ的神经毒性作用，后者主要是促进自由基形成和导致血管内皮细胞损害。研究显示，Hey是脑血管病的独立危险因素，也是VCI的独立危险因素。高Hey血症能抑制S-腺苷高半胱氨酸（S-adenosylhomocysteine，SAH）的分解，而SAH是一种强效甲基转移酶抑制剂，能抑制脑组织内的甲基化进程，使神经元对损伤和凋亡更为敏感。此外，SAH代谢产物腺苷是一种内源性保护因子，能防止动脉硬化和血管闭塞性疾病，而高Hey血症可通过抑制SAH分解，进而导致细胞内腺苷浓度下降和SAH水平增高。同时，高Hey血症还可增高脑内促炎性细胞因子浓度，且与叶酸和吡哆醇水平相关。Hey还可能通过增加氧自由基生成参与神经-内分泌-免疫过程以及影响下丘脑和垂体的分泌活动，使大脑对皮质激素的敏感性降低，进而引起情感和认知改变。
脑部因素
1.神经解剖学因素
VCI的神经解剖学基础传统上包括大脑皮质下部，尤其是额叶下白质环路、丘脑、基底神经节和角回。研究表明，海马病变、脑微出血、白质高信号和小血管病变均与VCI有关。发生VCI的皮质下卒中的部位可能无选择性，但不同部位都有各自相对独特的特点。脑白质是神经网络不可缺少的组成部分，负责连接额叶、颞叶等与认知功能有关的结构。因此，当严重白质病变累及范围较广时，会破坏或影响皮质和皮质下环路，从而导致认知功能减退或认知反应速度减慢；白质损害也可引起同侧皮质总能量代谢下降，从而造成皮质功能减退。髓鞘是脑白质的主要组成部分，能产生3种抑制中枢神经再生的轴突生长抑制蛋白：Nogo-A、少突胶质细胞糖蛋白和髓鞘相关糖蛋白。其中，Nogo-A抑制神经生长的作用最强，并可通过多位点相互作用激活其受体NgR，启动神经细胞内信号转导通路，进而抑制轴突再生和结构可塑性。
最近，Foster等的研究显示，前额叶背外侧皮质锥体神经元和海马神经元萎缩与卒中后认知损害有关。血管病变可能会影响特定神经元的数量。皮质下病变可能会影响轴突完整性，并通过逆行负反馈机制导致细胞体积缩小。海马对脑循环和全身性血管疾病导致的低氧状态比较敏感，但海马神经元密度未出现明显差异。内侧颞叶萎缩和脑血管病可预测VCI患者的不同痴呆类型，内侧颞叶萎缩和大血管病变可导致全脑认知功能受损，而小血管病变却只能影响执行功能。因此，即使发生明显的神经退行性变，维持和恢复存活神经元的功能和形态也可防止认知功能的进一步下降。
2.小脑病变
脑组织缺血导致的神经细胞和神经纤维束损害是VCI的主要发病机制，其病变部位多与小脑存在纤维联系。小脑顶核损伤可能导致情绪障碍和抑郁症状加重。另外，左侧半球语言优势者在语言任务中右侧小脑会出现激活。新齿状核的发育与大脑前额叶皮质的发育一致，推测与该区域接受新齿状核的纤维投射有关，说明基底神经节和小脑也参与了认知功能。
3.白质病变的空间分布
业已证实，MRI检测到的白质高信号与VCI的发生和发展密切相关。白质高信号的部位主要取决于不同区域的发病机制和（或）白质脆弱性。研究显示，性别、饮酒、吸烟、偏头痛等多种因素与白质病变的空间分布相关。例如，男性脑室周围区域发生白质病变的风险较高，而在内囊和胼胝体之间的连接纤维相关区域发生白质病变的风险较低。然而，尚不清楚这种白质病变空间分布的不同是一种固有的性别差异还是可干预的危险因素。线粒体疾病，如线粒体肌病、脑病、乳酸酸中毒和卒中样发作等，可能涉及到后循环区域。这些病变主要位于皮质，可能因血管性水肿而影响白质。另外，微血管病、炎症性疾病和遗传学因素也可引起脑白质病变。
4.运动皮质兴奋性
研究表明，VCI患者的大脑皮质易化程度较高。Bella等对非痴呆型VCI患者进行了为期近2年的随访，旨在监测运动皮质的兴奋性以及兴奋或抑制性皮质环路的功能。结果表明，与基线时相比，患者表现为静息态运动阈值（restingmotorthreshold，rMT）中位数降低，Stroop色-词关联测验干扰评分也表现出显著的恶化。然而，不管是在患者与正常对照组之间，还是患者的双侧大脑半球之间，rMT均无显著性差异。另外，皮质下缺血性疾病患者显示出执行控制功能的异常，皮质易化程度也明显增高。
5.大脑低灌注
动物实验表明，暂时性或永久性阻断颈总动脉血流可导致非进行性认知损害，可能的机制是大脑低灌注引起氧化应激进而导致神经元死亡。NADPH氧化酶在脑缺血动物实验中可能起神经保护作用，而抑制NADPH氧化酶活性可缓解啮齿动物脑低灌注模型的认知损害。另外，慢性脑低灌注大鼠应用Rho激酶抑制剂30d可改善学习和记忆功能，并对皮质和海马发挥神经保护作用。NADPH氧化酶2抑制剂、神经保护药、多酚类抗氧化剂等可在阻止血管内皮功能损伤的同时减轻慢性脑灌注不足引起的认知功能下降。
结语VCI概念的提出标志着对脑血管疾病有了进一步的认识。VCI的危险因素包括遗传学、血管血液性和脑部因素等多个方面，但是跨学科、大样本调查研究尚不多。需要对这些危险因素促进VCI发生的机制进行深入研究，才能更好地预防和治疗VCI。
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