1引言
年，欧洲内分泌学会(ESE)发布了首份关于进袭性垂体肿瘤和垂体癌的治疗指南。这标志着在改善这种罕见肿瘤的管理方面迈出的重要的一步。在其它治疗选项中,放射治疗技术的主要作用被定义如下1:作为对尽管采取手术切除无功能性肿瘤，仍有临床相关的肿瘤生长的患者的抗肿瘤的选项；2:作为对尽管采取手术和药物治疗功能性肿瘤，仍有未得到控制的超量分泌的患者的抗分泌选项；以及3:作为显示具有强烈提示有进袭性行为的病理标志物(Ki-67指数；有丝分裂计数；p53免疫检测)的与临床相关的进袭性肿瘤残留的辅助治疗，以避免进一步生长。在ESE（欧洲内分泌学会）对进袭性垂体肿瘤和垂体癌的国际多中心的调查中，例患者接受了平均1.2个疗程的放疗:只有13例患者从未接受过放疗，无论采用何种技术，有44例患者接受了至少2个疗程的放疗。这突显出这样一个事实，即虽然在治疗非进袭性垂体瘤时，使用放射治疗技术正在逐步减少，但在治疗进袭性垂体瘤和垂体癌时，它仍然是一个主要的治疗伙伴。因此，本综述的目的是详细介绍所使用的主要的放射治疗技术，并讨论有关其在进袭性垂体肿瘤治疗中(作为单一治疗或与其他治疗方式相结合)的作用的相关资料。应该指出的是，肽受体放射性核素治疗将不在这篇综述中讨论。2对不同放射治疗技术的简要概述放射治疗的一般原理是将放射以集中的方式传送到指定的区域，被称作为靶区（thetargetzone）。有几种可用的放射治疗方法，它们在向组织传递放射的方式上有不同，或在限制在靶区的辐射精度上有不同。最著名的垂体放射治疗形式是分割体外放射治疗,通常用2或3个照射孔(ports）(双侧颞叶或双侧枕叶和额叶)的分割剂量达到总剂量45至50Gy,每周4-5次，总持续时间4到5周。这种放射治疗方式在过去10年里取得了重大进展，包括更好地显示靶区或固定头部的技术。副作用的风险可能与总的照射剂量和分割照射剂量相关。分割放射治疗可以通过非侵袭性、可复位的立体定向头架进行，以提高靶区定义的精度:使用这种技术，称为分割立体定向放射治疗，所照射的总的辐射剂量是相同的。破坏靶区的目的是由于细胞DNA损伤和修复的现象而实现的。治疗过程中在健康细胞中的DNA损伤修复的速度比在肿瘤细胞中的更快，这就导致了由于重复放疗的疗程而导致的肿瘤破坏。传统上，分割放射治疗与立体定向聚焦放射治疗形成对比，立体定向聚焦放射治疗是指使用立体定向头架一次性提供总的放射剂量。其中一种方式是伽玛刀(GK)放射外科治疗，其中伽玛射线由个钴60源提供，其中50%的等剂量约为20-30Gy。其他的模式可以使用直线加速器(LINAC)，它可以传递光子。这些技术理论上能让靶区受到照射，同时保留周围或外周的健康组织，如大脑，特别是颞叶和额叶。与放疗相比，这里的目标是集中破坏靶区细胞，而不是让健康细胞比肿瘤细胞有更大的恢复能力。最后，射波刀是一种直线加速器，借助机械臂和实时信息分析，可以在没有框架的情况下进行立体定向放射治疗，这样即使在移动时也可以跟踪目标。然而,这些技术的使用受到技术问题的阻碍:立体定向放疗通常是针对小体积病灶,特别是在伽玛刀的情况下,离开视交叉足够远，(3-5毫米,取决于照射靶区的剂量),以避免引起视神经炎的风险。在这种情况下，已经考虑到分割剂量研究发表过。然而，如果由于靠近视神经交叉，伽玛刀有禁忌证，分割立体定向放射治疗（FSRT）将是首选的模式。相比之下，外放射治疗（EBRT）更适用于体积较大(直径大于3厘米)的肿瘤，或在MRI上定义不清的肿瘤，或弥漫性局部浸润的肿瘤。然而，由于准确性程度较低，在长期随访中垂体和垂体以外的副作用的风险更高。正如欧洲内分泌学会（ESE）指南中所提到的，使用最佳的放射治疗技术形式，应该由放射肿瘤学专家在个案基础上讨论剂量和靶区。2.1在单次治疗中使用的有抗肿瘤功效的放射治疗技术最近回顾的所使用的治疗无功能垂体肿瘤的放疗技术,即作为一种手段来控制肿瘤体积,被质疑这些技术所带来的好处,相比无功能垂体腺瘤手术后采取保守的方法，没有随机对照试验显示放射治疗的优越性。这确实是事实，但来自真实生活案例的数据表明，放射治疗技术在控制肿瘤体积方面是有效的，即使它们的使用时机仍然是一个有争议的话题。当考虑将这些措施用于治疗进袭性垂体肿瘤，抗肿瘤效果可能是放射治疗技术的首要目标。然而，尽管在这种情况下事实上经常使用放射治疗技术，所发表的数据仍然非常地差。由于放疗时按肿瘤大小的适应证不同，比较不同技术的抗肿瘤疗效具有挑战性。在假定为无进袭性的垂体肿瘤中，无论采取哪种放射治疗的形式，所有已发表的研究报告均报道总体疗效中肿瘤体积控制率约为50-97%。相对较高的失败率可以用3种机制来解释:较早的研究中对靶区的定义较差(这方面的技术改进，应该随之带来效率的提高)；采用立体定向治疗措施的患者的靶区可视化效果差；或者是肿瘤的抗辐射。关于最后一点，据我们所知，尚没有基于肿瘤病理特征的放射治疗疗效的大型研究报道。因此，(特别是与非进袭性垂体瘤的经典数据相比)，很难清楚地了解放射治疗技术在进袭性垂体瘤中的抗肿瘤效果。例如，在最大的关于伽玛刀放射外科（GKRS）对无功能性垂体瘤的抗肿瘤疗效的研究中，Sheehan等人报道在例患者中93.4%的患者的肿瘤进展得到全面控制。大约20年前，Gittoes等比较在2个不同的中心的无功能垂体瘤患者的预后，一个中心进行系统性分割放疗，另一个不这么做:放射治疗组10年和15年的精算无进展生存率为93%，而未治疗组为68%和33%。Minniti等报道对68例大的残留或复发的无功能垂体瘤患者的分割立体定向放射治疗的疗效(45Gy，25次分割):他们描述患者的局部肿瘤控制率在97%(5年)和91%(10年),仅有3例出现残留肿瘤大小增大。在这3项研究中，作者没有明确肿瘤复发的病理特征。因此，很难确定这些眼睛系列中进袭性垂体肿瘤的比率。有趣的是,Ogawa等人证明,在GKRS或EBRT治疗后复发方面，使用一个增殖标志物(Ki67)染色为3%的阈值，较高水平并不意味着一个十分糟糕的预后,并没有构成额外的证据支持对这些病人系统性早期使用放射技术。放射治疗技术的最佳交付时机仍然是一个有争议的问题。Pomeraniec等报道例接受不完全切除的无功能性垂体神经内分泌肿瘤（Pt-NET）患者在接受伽玛刀放射外科（GKRS）治疗后复发的风险，这取决于他们是在手术后立即进行治疗还是在进展后进行(延迟GKRS)治疗。他们显示，接受延迟GKRS治疗的患者(在GKRS后平均随访大约5年)有更高的进一步进展的风险。未获得病理资料，但72%的患者在手术时表现为侵袭性垂体瘤。虽然这些结果提示，越早接受放射治疗，长期效果越好，但他们没有考虑到，在没有任何辅助治疗(长达10年)的长期随访中，约75%的残留垂体瘤不会再生长。这解释了为什么这方面主题的指南建议在实施放射治疗技术之前等待肿瘤进展。然而，这些指南并没有考虑到肿瘤固有的进袭性，Raverot等最近将侵袭性和增殖性作为复发概率的标志物，并以此为特征。就我们所知，迄今为止，还没有研究显示，对这类肿瘤进行早期预防性辐射治疗后，其复发情况会有所改善。因此，对于有“进袭性”残留的患者，是否应该在手术后立即进行放射治疗仍是一个有争议的问题。因此，欧洲内分泌学会（ESE）的指南中提到，在有临床相关的具有侵袭性的肿瘤残留的背景下，病理标志物(Ki-67指数；;有丝分裂计数；p53免疫检测)强烈提示进袭性行为，(应该)考虑进行“辅助放疗”。如果没有系统地进行，放射治疗技术至少应该由包括一个放射肿瘤学专家的专家小组进行讨论。对于以前放疗后复发的患者，进行几次放射治疗仍是可能的:Verma等显示15例有分泌或无分泌的垂体肿瘤患者,之前都接受过EBRT(n=12)、GKRS(n=2)或FSRT(n=1)治疗,平均再第一次治疗后6年后接受再程照射,大约80%的患者得到长期的局部控制。同样，这项研究并没有特别