ShlomoMelmed主编的年第四版《Pituitary》中的
19章无功能性垂体腺瘤和分泌促性腺激素的腺瘤
NonfunctioningandGonadotrophin-SecretingAdenomas
作者JohnA.H.Wass和NikiKaravitaki
无功能性垂体瘤和分泌促性腺激素的腺瘤很可能是由同样的细胞类型起源的，往往难以区分。这些肿瘤是垂体肿瘤第二位常见发生的肿瘤。它们可以有免疫染色和/或分泌促性腺激素及其亚单位（subunits）。50%的患者的大腺瘤在确诊后5年内会增大。
这些是单克隆的肿瘤，但其遗传基础尚不清楚。可能是偶然出现或在周围结构受压数年后出现包括视野缺损和头痛，且常伴有垂体功能减退。
治疗通常采用经蝶入路手术。在影像学和术后生化评估后，通常的治疗方法是延续数年的定期随访和影像学检查。对于术后持续存在的鞍区外肿瘤，有必要进行放疗。
偶尔，这些肿瘤以较快的生长速度出现，但使用多巴胺激动剂或生长抑素受体类似物进行药物治疗通常无效。替莫唑胺对侵袭性肿瘤有效。
分泌促性腺激素的垂体肿瘤可能具有特定的特征，包括女性卵巢的过度刺激，男性睾丸增大，儿童同性性早熟。一般来说，治疗方法类似于无功能性垂体腺瘤。
介绍
与肢端肥大症和库欣病相反，无功能性垂体腺瘤无相关临床症状，通常是偶然出现的或者有受压作用引起的症状和体征，包括头痛、视野缺损和垂体功能减退。在另一方面，分泌促性腺激素的垂体腺瘤可能通常分泌少量的卵泡刺激素(FSH)，或促黄体生成素(LH)。后者可能很少在男性和女性中，以及非常罕见的青春期前儿童中产生临床症状。一般来说,促性腺激素垂体腺瘤和无功能性垂体肿瘤没有区别。
术前或术后的药物治疗无功能性垂体腺瘤方面几乎进展很小。通常的治疗方法是经蝶入路手术结合或不结合放疗。无功能性垂体腺瘤常表现为大而复杂的肿瘤，诊断有明显的延迟。然而,治疗可以是有益的，长期控制是可能的。如果恰当治疗，患者可以体验到正常的生活质量。
流行病学
无功能的垂体腺瘤的患病率为每10万人群中7-22例，而发病率为每10万人群中1.02例。诊断时年龄中位数为52岁。是排在泌乳素瘤后第二位常见发生的垂体肿瘤，但是最为常见的大腺瘤(28%)。有相等的性别分布，大多数会出现垂体功能减退或肿块占位效应。如果未经治疗，50%的大腺瘤在5年内增大。据推测,也会发生无功能性垂体微腺瘤，但后续研究表明无功能性垂体微腺瘤的体积一般不会增加。
许多无功能性垂体腺瘤是因包括头部外伤和机动车辆事故等无关性原因在影像学检查过程中被偶然发现的(偶发瘤)。
病理学
这些肿瘤可分泌LH和FSH，以及LH和FSH免疫染色阳性。也可分泌人类绒毛膜促性腺激素(HCG)的α—亚单位和β-亚单位（subunits）。一般来说，如果这些激素被全释放出来，释放进入循环的量是低的，而且激素水平在参考范围以上可能也不会被检测到。分泌促性腺激素的大腺瘤可产生10倍高于正常水平上限的促性腺激素血清浓度，但通常不高于正常水平。目前还不清楚如果免疫染色阳性，为什么这些激素不会被释放。
促性腺激素腺瘤的激素分泌
单纯的促性腺激素腺瘤可产生超过正常的完整型（intact）FSH基础线血清浓度，完整型LH较少见。FSH升高的程度最低到正常的10倍。然而，如下所述，一些促性腺激素腺瘤腺瘤可以被认为是只在体外分泌，而不在体内分泌。
按定性上，促性腺激素腺瘤分泌的FSH明显正常，或接近正常，在体外有生物活性；其实，男性促性腺激素腺瘤患者血清中免疫活性生物学比例比年龄匹配的对照组大。
促性腺肥大腺瘤患者中完整型LH基础血清浓度可能略微超常，但很少是实质性超常的。当男性体内的LH升高时，血清睾酮浓度也会超过正常。大多数男性促性腺激素腺瘤患者，血清LH浓度在正常范围内或略微升高，睾酮浓度正常或低于正常。当睾酮低于正常时，注射外源性人绒毛膜促性腺激素（HCG），给药后会迅速增加恢复正常，提示继发原因引起的性腺功能减退症，可能是由于正常的促性腺细胞受到体积大但无功能的促性腺激素腺瘤压迫所致。
促性腺激素亚单元:α-亚单位,FSHβ-亚单位,和LHβ-亚单位
促性腺激素腺瘤可能产生超过正常的基础血清浓度的α-亚单位，FSHβ-亚单位和LHβ-亚单位。当通过超过正常的基础血清FSH浓度发现促性腺激素腺瘤时，很多患者还出现超过正常的血清α-亚单位（subunit）浓度。α-亚单位升高程度可大于或小于FSH浓度。为数不多的促性腺激素腺瘤可通过超过正常的血清完整型LH浓度来识别，也会出现超过常的血清α-亚单位浓度。一些垂体腺瘤产生超过正常的血清α-亚单位浓度，而不是完整型FSH或LH浓度；其中许多可能也是促性腺激素腺瘤，因为在培养中（inculture），可以分泌完整的FSH，以及α-亚单位。通过超过正常基础血清FSH浓度，也通过产生超正常的基础血清，FSHβ-亚单位浓度，识别促性腺激素腺瘤。
如在α-亚单位和LHβ-亚单位基因转录起始位点，促性腺激素腺瘤中的α亚单位,LHβ-亚单位，FSHβ-亚单位基因的表现与与正常垂体中的结构相似。
其他分泌产物
有记载到或推测的促性腺激素腺瘤偶尔显示除促性腺激素和其各自的亚单位以外的其他分泌产物。据报道，一名腺瘤患者产生超过正常的FSH和TSH血清浓度。大约三分之一肢端肥大症患者生长激素细胞腺瘤分泌的α-亚单位血清浓度异常。
刺激分泌(图19.1和19.2)
给患有促性腺激素腺瘤的患者注射促甲状腺激素释放激素(TRH)，常会引起血清LHβ-亚单位浓度的升高，完整型FSH和完整型L较少出现。这些反应是促性腺激素腺瘤的特征，因为正常的男性和女性的完整型FSH和FSHβ亚单位没有反应,完整型LH和LHβ-亚单位有升高的不超过33%。在一项16例女性临床上属无功能的垂体大腺瘤患者的研究中，11例通过LHβ-亚单位对TRH（促甲状腺素释放激素）的反应识别为促性腺激素细胞起源的；4例的完整型LH有反应，3例完整型FSH有反应(图19.1)。38例男性垂体大腺瘤患者临床表现为无功能性的，14例有LHβ亚单位的反应,5例完整型LH和4例完整型FSH有反应。
促性腺激素腺瘤患者注射促性腺激素释放激素(GnRH)后会导致难以区分的腺瘤或正常的促性腺激素细胞的广泛变化的FSH和LH反应。
图19.例女性根据基础血清激素浓度被认为是“无分泌性”的腺瘤患者，应用促甲状腺素释放激素(TRH)刺激使完整型FSH、LH、α-亚单位,以及大多数情况下,LHβ-亚单位的血清浓度升高。虚线显示16例年龄匹配的健康女性的血清浓度范围。11例“无分泌性”腺瘤女性患者出现LHβ亚单位、4例的完整型LH和α-亚单位,3例的FSH明显对TRH有反应。
图19.例男性根据基础血清激素浓度被认为是“无分泌性”的腺瘤患者应用促甲状腺素释放激素(TRH)刺激使完整型FSH、LH浓度，α-亚单位,大多数情况下,LHβ亚单位血清浓度升高。虚线显示年龄匹配的健康男性的血清浓度的范围。
大体病理学（GrossPathology）
因为促性腺激素和它们的亚单位超量分泌通常不会引起可辨识的临床综合征，一般直到促性腺激素腺瘤变得很大后，引起与受压作用相关的表现，才会被识别。然而，在大体病理特征上，促性腺激素腺瘤与其他大小相似的垂体腺瘤却没有什么不同。像其他垂体大腺瘤一样，它们可能会在任何方向上扩展到蝶鞍之外。向上扩展可抬高和压迫视交叉，甚至压迫下丘脑和第三脑室；向侧方扩展，进入海绵状窦可能包裹颈内动脉，压迫动眼神经；向下伸展进入蝶窦，可能极罕见跌引起脑脊液鼻漏。促性腺激素腺瘤内部常会被发现有局灶性出血，但大多数与临床垂体卒中综合征无关。
光镜下，促性腺激素腺瘤细胞经苏木精和伊红染色后显示不是按正常垂体腺模式排列，而是呈索状结构（incords），有时会有不同数量的纤维组织穿插其中。在任何一个腺瘤中，细胞通常大小相似，但不同腺瘤中，差别很大。没有苏木精和伊红的细胞质染色，所以多年来促性腺激素腺瘤被称为"嫌色腺瘤"，意指细胞是缺乏激素活性的。
通过免疫特异性染色，当有具体的促性腺激素亚单位染色时，促性腺激素腺瘤经常可得到识别。腺瘤与血清促性腺激素浓度升高，有促性腺激素亚单位染色相关。然而，促性腺激素亚单位免疫特异性染色的细胞百分分别小于在肢端肥大症或泌乳素瘤中生长激素或泌乳素染色的生长激素腺瘤或泌乳素腺瘤的细胞百分比。促性腺激素腺瘤的染色强度也低于生长激素腺瘤和泌乳素腺瘤。然而，有些促性腺激素腺瘤却完全不能通过免疫特异性染色识别。许多腺瘤没有任何激素的免疫特异性染色，被称为“零细胞(nullcell)”或(因为密集充满的线粒体)“嗜酸瘤细胞oncocytic”，在细胞培养中，分泌完整型促性腺激素和/或其亚单位。
促性腺激素腺瘤的电镜表现是多变的。一些腺瘤的促性腺激素细胞有许多在大小和细胞质细胞器上不同的分泌颗粒。其他有稀疏的分泌颗粒，细胞器很少。
这些肿瘤在形态学上分为两类:一类显示激素免疫反应性和具有已知腺垂体细胞类型的超微结构特征，但临床上属于静默的，以及另一类，由不像肿瘤的腺垂体亚型细胞所组成。前者包括静默性促生长激素腺瘤，静默性促肾上腺皮质激素腺瘤，以及静默性促性腺激素腺瘤。后者包括静默性3型腺瘤(见下文)，零细胞腺瘤和嗜酸瘤细胞性细胞瘤（oncocytomas）。无功能性腺瘤属于依靠免疫细胞化学区分的，大多数有糖蛋白表达的异质性群组。
相当大比例的肿瘤伴有侵袭难治性行为（aggressivebehavior）是所谓的“静默性亚型3腺瘤（aggressivebehavior）”，需要超微结构确认。虽然一度包括静默性促肾上腺皮质激素腺瘤，这种侵袭难治性的形态独特的肿瘤被识别为一种多激素腺瘤（plurihormonaladenoma），事实上，一些病人表现出临床激素超量。在一个研究系列中，大多数是激素分泌性的，只有一例是无功能性的。
肿瘤行为是多变的，大约50%在5年会增大；Ki67计数3%可能是侵袭难治性的标志物。侵袭性垂体癌很少是无功能性的。
病因
促性腺激素腺瘤和无功能性腺瘤成为真正的肿瘤，是由增殖的前体细胞的体细胞突变引起的（arisingfromasomaticmutationofasingleprogenitorcellthatproliferates），而且所有的垂体腺瘤是单克隆繁殖的（monoclonal），也就是说，起源于单个细胞的体细胞突变(图19.3)。
图19.3显示5例垂体腺瘤的明显单克隆性。这些条带代表来自外周白细胞(a线、b线)和垂体腺瘤细胞(c线、d线)的次黄嘌磷酸核糖转移酶（HPRT）基因的DNA片段。每个病人的白细胞显示基因的两个等位基因(b线)，但腺瘤细胞只显示一个等位基因(c线)，支持这些腺瘤起源于单细胞的无性扩增的假设。
与功能性泌乳素瘤、生长激素腺瘤和分泌促肾上腺皮质营养激素(ACTH)的腺瘤的遗传学不同，散发性垂体腺瘤的遗传学至今仍难以捉摸。
来自下丘脑的外部激素刺激似乎不太可能是诱发促性腺激素腺瘤的主要原因，但可能对腺瘤生长有继发作用。因为部分病人长期性腺功能减退，发生垂体增大，作为长期存在的原发性性腺功能减退中睾酮缺乏症的结果，促性腺激素细胞的刺激可诱发促性腺激素腺瘤。例如,在Klinefelter综合征（先天性睾丸曲细精管发育不全综合征）和其他类型的原发性性腺功能减退症中，垂体通常反映促性腺激素细胞增生。然而，据报道，有一名患者同时患有Klinefelter综合征和共存的促性腺激素腺瘤。
临床特征
临床特征主要包括肿瘤局部压迫引起的视野缺损，头痛，以及发生垂体功能能减退。越来越频繁的是,因无关的原因，而进行头部磁共振成像(MRI)或计算机断层扫描(CT)，偶然被识别的。
视野缺陷
70%的患者发病时会出现视野缺损，是肿瘤向鞍上扩展引起的，冲击(impingingon)垂体上方的视交叉,可能出现象限性视野缺损或偏盲。如果肿瘤位于中线，压迫影响中央交叉纤维（centraldecussatingfibers）会引起双侧视野缺损，首先是颞上象限视野缺损。扩展也可以是不对称的，会只损害一侧颞侧视野。因为发病是渐进的，经常有部分患者没有察觉到视野缺损。
头痛
头痛通常是非特定的，不在特定的位置，可能有颅内压升高的特点，即，因紧张而加重（exacerbationwithstraining），极少呕吐。极其偶然的是，头痛发作突然，非常严重，并与之相关的是突然发作的颅神经麻痹(第III,IV，或VI对颅神经)。这通常意味着垂体腺瘤突然出血所引起的垂体卒中。
垂体功能减退
大多数患者在发病时都有生长激素或促性腺激素缺乏，或两者兼有，肿瘤对正常腺体的压迫所致。结果是睾酮水平低于正常，精力和性欲减退，常许多年未被觉察。绝经前妇女出现闭经，伴低促性腺激素和雌二醇水平。可能发生其他的垂体功能减退的特征。无功能性和分泌促性腺激素的垂体腺瘤不会发生尿崩症。
其他较少见的表现特征包括，由于扩展到海绵窦，第III、IV和VI对颅神经麻痹。更罕见的是，由于扩展到到颞叶颞叶癫痫也有可能成为出现的特征。长期对视交叉的压迫会发生视神经萎缩。由于三叉神经受压可出现面部疼痛，以及由于室间孔（Monro孔）的阻塞而可发生脑积水。也罕见有下丘脑功能障碍发生，会出现食欲增加、口渴、体温调节异常。可能发生脑脊液鼻漏，但这实际上从未在无功能性垂体腺瘤上遇到过；这种情况更常见于分泌泌乳素的肿瘤。无功能性垂体腺瘤可能发生垂体卒中，引起突然出现的头痛，假性脑膜炎（meningism），并迅速出现视野缺损或海绵窦压迫的神经症状。
诊断上的长时间延迟常常具有挑战性。在这些肿瘤产生症状之前，可能需要5到10年的时间。其中包括对睾酮水平低引起的低血红蛋白，垂体肿瘤引起的抗利尿激素（ADH）分泌异常综合征(SIADH)，或发生头痛伴闭经，或是未充分研究，或是错误地归咎于其他原因。
评估
影像
对怀疑垂体病变的患者选择的影像学模式为MRI。如果MRI存在禁忌症，CT是可接受的替代治疗。MRI的优点是直接多平面扫描，没有电离辐射，具有良好的解剖学组织辨别别能力，不需要药物学的对比剂。在矢状面和冠状面上进行垂体和下丘脑的评估是最佳的。MRI的缺点是对病理性钙化相对不敏感，骨皮质信号缺失（lackofsignalfromcorticatedbone）。MRI不能区分不同的垂体腺瘤类型。
使用T1加权序列生成的图像上鞍区结构是最直观的,脑脊液呈深色，脑和垂体呈灰色，脂肪呈白色。骨皮质显示低信号，呈深色，但骨髓脂肪为高信号并呈现白色。下丘脑的细胞核无法区分，但如果神经垂体存在磷脂囊（phospholipidvesicles），明显是高信号区域。常规静脉注射顺磁剂（paramagneticagents）的必要性存在争议，但确实提高垂体微腺瘤的检出率。
CT扫描除了在病理性钙化上与MRI检测有互补作用，（因极度幽闭恐怖症，心脏起搏器或其他植入物，如颅内动脉瘤夹或创伤性金属碎片)，无法接受MRI检查的患者的影像学选择方式。多层螺旋CT扫描产生足够质量的图像来展示未增强图像上的骨性鞍区解剖。
仔细评估垂体腺瘤的大小和扩展是最重要的，包括扩展到海绵窦或鞍上区域的影像证据。
神经-眼科（Neuro-Ophthalmological）评估
怀疑有垂体病变的患者的神经眼科评估包括[使用Snellen视力表(Snellencharts)]进行视力评估，[(通过用红笔面对面检测（confrontationusingaredpen）和以前Goldmann视野检测法（Goldmannperimetrytest）或通过视觉诱发反应(visual-evokedresponses)]进行视野评估，以及用眼底镜（检查视神经萎缩，视网膜静脉阻塞，和视神经乳头水肿)。视力减退是逐渐发生的，除发生垂体卒中时，会是突然的。
手术治疗使视神经及视交叉减压成功，视觉功能获得显著改善。这在术后数小时或数天就会变得明显且以后持续6个月或更长时间。如果持续压迫视交叉的时间较短(少于1年)，视野缺陷完全逆转的机会越高。
激素评价
在MRI或CT记录到存在垂体病变的情况下，应测量血清泌乳素以排除存在泌乳素瘤，临床和生化评估排除肢端肥大症或库欣病。
应该对所有轴的垂体功能进行评估，包括生长激素，LH和FSH,TSH和ACTH。在典型有垂体功能减退进展时，先是生长激素出现缺乏，然后迅速出现促性腺激素分泌缺乏，接着稍后出现TSH和ACTH缺乏。
无功能性垂体大腺瘤患者的泌乳素水平可能会轻微升高。如果泌乳素低于mU/L(ng/mL)，则肿瘤可能是无功能性和垂体柄受压干扰多巴胺从下丘脑到垂体的进程（缺乏泌乳素细胞抑制)所致的高泌乳素血症。分泌促性腺激素的腺瘤，更常见FSH高于正常范围，但LH也可能很少增加超过参考范围。更年期妇女(偶尔有男性)，促性腺激素水平很高。
鉴别诊断
大多数的情况可能下会引起垂体肿块，在通常通过手术组织获得组织学之前，即使无功能性腺瘤最为常见，也必须思考进行多方面的鉴别诊断。其中包括继发性
肿瘤病变，例如:来自乳腺、结肠、肾脏、前列腺的转移瘤，黑色素瘤和包括垂体炎等炎症。结节病也会发生。感染(如结核)，偶有的血管性病变，和肉芽肿也应予考虑(表19.1)。
表19.1(年-年)接受过至少一次垂体MRI检查的例患者的诊断
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