神外资讯专栏，每周二发布一篇精选文章，今天刊登的是，由医院神经外科刘腾飞、谢涛、张晓彪、胡凡、佘勇、顾晔、孙崇璟、丁海林在《中华神经外科杂志》年第十期“神经内镜”上发表的《假包膜外分离技术在神经内镜经鼻蝶垂体腺瘤切除术中的应用》，欢迎阅读。
假包膜外分离技术在神经内镜经鼻蝶垂体腺瘤切除术中的应用
摘要目的
探讨假包膜外分离技术在神经内镜经鼻蝶垂体腺瘤切除术中的价值。
方法
回顾性分析年10月至年12月医院神经外科采用神经内镜经鼻蝶入路治疗的垂体腺瘤患者的临床资料及随访结果。共纳入例，将其分为假包膜外分离组（例）和包膜内切除组（例），比较两组患者的手术疗效（P0.05为差异具有统计学意义）。
结果
与包膜内切除组比较，假包膜外分离组的全切除率增高[分别为89.8%(/)、1.5%(/)，P=0.]；术后复发率降低[分别为1.9%(3/)、6.9%(9/)，=0.]；功能性腺瘤术后生化缓解率增高[分别为86.2%(50/58)、56.5%(26/46)，=0.]。两组患者的术中和术后脑脊液漏、颅内感染、垂体功能低下及术后多尿的发生率差异均无统计学意义（均P0.05)。
结论
神经内镜经鼻蝶入路联合术中假包膜外分离技术可以提高垂体腺瘤的全切除率和功能性腺瘤的术后生化缓解率，降低术后复发率；不增加术后垂体功能低下、脑脊液鼻漏、颅内感染和多尿等并发症的发生率。
垂体腺瘤假包膜的发现至今已有80余年[1]，但其临床意义却一直未能得到充分的理解和运用。随着神经内镜经鼻蝶入路垂体腺瘤切除技术的推广，通过内镜下广视角和近距离的充分显露，假包膜外分离技术得到了很好的运用。医院神经外科自年10月起将假包膜外分离技术应用于神经内镜经鼻蝶垂体腺瘤切除术中。本研究纳入年10月至年12月行内镜经鼻蝶入路垂体腺瘤切除术的所有患者的临床资料，回顾性分析运用假包膜外分离技术前后垂体腺瘤的手术治疗效果，现将结果报道如下。
资料与方法
1.临床资料：纳入具有完整临床资料的患者，共例。其中例为年11月至年12月神经内镜经鼻蝶垂体腺瘤切除术中应用假包膜外分离技术的患者（假包膜外分离组），其中男79例，女78例；年龄为2~81岁，平均（的.7±13.5)岁。例为年10月至年10月未行假包膜外分离技术的患者（包膜内切除组），其中男58例，女72例；年龄为20~73岁，平均（48.4±12.4)岁。两组患者的年龄、性别、症状、肿瘤大小、Knosp分级、激素类型及术前治疗比较，差异均无统计学意义（均P0.05，表1)。
2.术前评估：所有患者手术前后均行鞍区MRI平扫和动态增强扫描及全面的内分泌功能检查，包括晨起8点血清皮质醇、促肾上腺皮质激素（ACTH）、生长激素（GH）、胰岛素样生长因子1、催乳素（PRL）、甲状腺素、游离甲状腺素、三碘甲状腺原氨酸、游离三碘甲状腺原氨酸、促甲状腺激素、促黄体素、卵泡刺激素、雌二醇、睾酮；对于GH型腺瘤，还要行口服葡萄糖耐量试验，测定GH谷值；对于怀疑ACTH型腺瘤的患者，需先在内分泌科做术前评估，监测皮质醇、ACTH节律以及24h尿游离皮质醇等，并行小剂量和大剂地塞米松抑制试验，岩下窦采血以明确Cushing病的诊断。
3.手术方法：采用双鼻孔内镜（0°、30°、45°镜头，广角，直径4mm，有效工作长度18cm，KARLSTORZ公司，德国）经鼻蝶入路切除垂体腺瘤。根据肿瘤的大小和位置，选择标准经鼻蝶入路和扩大经鼻蝶入路2种手术方式。鼻腔阶段及蝶窦阶段的手术操作参照文献[2-3]。假包膜外分离技术运用之前，在鞍内阶段，先充分显露鞍底硬膜至上、下海绵间窦和两侧海绵窦内缘，即“4B(fourblue)标准，然后，切开硬膜及瘤周膜性结构后沿一定的顺序切除肿瘤[4]。
在应用假包膜外分离技术后，先以“B”标准充分显露鞍底硬膜，再使用15号小圆刀锐性“X”形切开并剥离鞍底硬膜，显露垂体包膜。若为微腺瘤，需要切开垂体包膜和部分正常垂体组织来探查假包膜位置，然后沿假包膜与正常垂体的界面分离，全切除肿瘤（图1）若为大腺瘤，在切开菲薄透明的垂体包膜后，即可明确假包膜界面，沿假包膜界面仔细钝性分离腺瘤；若为巨大腺瘤，稍加分离后，锐性切开假包膜，先行瘤内减压，再继续分离假包膜外界面，全切除腺瘤及其假包膜（图2）。对于术中内镜下未能探查到假包膜或因假包膜菲薄而不能分出明显边界以及年10月之前的患者，则以常规包膜内切除方式将腺瘤切除。完成腺瘤切除后，使用30°和45°内镜探查术野，仔细观察是否有腺瘤残余和脑脊液漏，以便及时切除残余腺瘤和修补颅底缺损。之后，根据术中脑脊液漏情况采用多层重建技术进行颅底修补。对于术中出现高流量脑脊液漏的患者，采用多层颅底重建联合带血管蒂黏膜瓣技术修补颅底缺损，术后早期给予腰大池引流术，以减少术后脑脊液漏发生；若采用上述方法后仍存在脑脊液漏，行手术探查和脑脊液漏修补术。
表1.两组垂体腺瘤患者的术前临床资料及术后情况
4.切除程度的判断：结合术者术中内镜下观察及术后3个月MRI增强检查进行评估。腺瘤全切除：镜下全切且术后MRI增强未见肿瘤强化影；腺瘤次全切：切除腺瘤达90%以上；大部分切除：腺瘤切除70%以上；部分切除：腺瘤切除70%以下[5]。
5.功能性腺瘤的治愈标准：以术后6个月以上的临床症状、影像学及内分泌学检查结果综合评判治愈标准，
（1）GH型垂体腺瘤：随机血清GH测定值1ug/L，或口服葡萄糖耐量试验血清GH谷值0.4ug/L，同时，血清胰岛素样生长因子1在相应年龄和性别的正常范围内[6]。
（2）PRL型腺瘤：在不使用多巴胺受体激动剂等药物治疗的前提下，血清PRL
浓度恢复至正常水平或以下（女性20ug/L，男性15ug/L；1ug/L=0.nmol/L)。
（3）ACTH型腺瘤：术后3~6个月内血清皮质醇浓度、24h尿游离皮质醇和ACTH浓度在正常水平或低于正常范围，同时，临床症状消失。
（4）TSH型腺瘤：垂体-甲状腺轴中各项激素恢复至正常水平或以下[4]。
6.统计学方法：采用SPSS20.0统计分析软件。计量资料采用±s表示，计数资料采用构成比及百分比表示；2组间计量资料的比较采用t检验，计数资料的比较采用卡方检验、校正的卡方检验、Fisher精确概率法及秩和检验。P0.05为差异具有统计学意义。
结果
1.两组患者肿瘤切除程度及术后复发：由表1可见，与包膜内切除组比较，假包膜外分离组的全切除率明显增加(P=0.)。进一步分层分析显示，不同Knosp分级的患者中，仅3级的患者假包膜外分离组腺瘤的切除率高于包膜内切除组（P=0.，表2）。
例患者术后肿瘤总体复发率为4.2%（12例），其中假包膜外分离组的复发率为1.9%(3/)，低于包膜内切除组的6.9%(9/)，差异具有统计学意义（P=0.，表1）。
2.术后并发症（表1）：术后经神经内镜下探查明确发生脑脊液漏者7例（2.4%)，神经内镜下修补后均治愈。颅内感染5例（1.7%），抗感染治疗后4例治愈，1例死于肺癌晚期多器官衰竭。至随访截止，仍有21例（7.3%）存在垂体功能低下；术后出现暂时性多尿的36例（12.5%)患者，多尿症状均得到控制，无持续性多尿者。两组患者的术中、术后脑脊液漏，颅内感染，垂体功能低下、术后多尿发生率差异均无统计学意义（均P0.05）。
3.功能性腺瘤术后生化缓解情况（表3）：例功能性腺瘤患者中，假包膜外分离组术后生化缓解率高于包膜内切除组（86.2%对比56.5%，P=0.)。假包膜外分离组中，GH型、PRL型腺瘤患者术后生化缓解率均高于包膜内切除组，差异均有统计学意义（P=0.，P=0.）；ACTH型差异无统计学意义（P=0.）。
表2.两组不同Knosp分级的垂体腺瘤患者的腺瘤切除率比较[例（％）]
表3.两组功能性垂体腺瘤患者术后生化缓解情况[例（％）]
讨论
随着神经内镜技术应用于经鼻蝶垂体腺瘤切除术，通过内镜的抵近观察及高分辨率显像技术，垂体腺瘤周围的膜性结构（包括硬脑膜、垂体包膜和假包膜）清晰可辨；由此，有学者提出应用假包膜外分离技术切除垂体腺瘤，即切开鞍底硬膜后，辨认垂体包膜和假包膜结构，然后切开垂体包膜，在正常垂体或垂体包膜和假包膜之间沿假包膜外界面仔细钝性分离，将假包膜与腺瘤一并切除[7-10]。这种手术方式，不仅可以完全切除腺瘤及假包膜，同时也减少了对正常垂体的干扰，从而保护了正常垂体功能[11-12]。Oldfield和Vortmeyer[9]定义这一技术为以假包膜为界面的包膜外切除术，即假包膜外分离技术。
由于假包膜包裹着腺瘤，故以假包膜为操作界面的假包膜外分离技术理论上可以更为彻底地切除腺瘤。我们的结果证实了这一点，显示与包膜内切除技术比较，运用假包膜外分离技术可以提高垂体腺瘤的全切除率，尤其可以提高Knop3级垂体腺瘤的全切除率。分析原因可能为：
（1）假包膜外分离技术使术者在手术过程中始终能识别肿瘤边界，不但有助于完整切除腺瘤及假包膜，同时还可以发现腺瘤是否突破假包膜侵犯邻近组织，若发现腺瘤呈侵袭性生长，可根据侵袭位置扩大切除范围，避免了肿瘤的残留。
（2）许多文献报道，假包膜中常存在腺瘤细胞团，并认为假包膜中残存的腺瘤细胞是垂体腺瘤全切后复发的常见原因[7-9,13]，这也是假包膜外分离技术理念强调将假包膜连同腺瘤一并切除的原因。在我们的部分患者中，腺瘤标本的病理学检查也发现假包膜中含有腺瘤细胞（图1）。所以，我们强调在保护垂体功能的前提下，尽可能将假包膜和腺瘤组织一并切除，以达到完全切除腺瘤的目的。
已有文献报道，假包膜外分离技术可以提高GH型和ACTH型腺瘤的生化缓解率[7,10,14-17]。本组资料结果支持采用假包膜外分离技术可以提高GH型和PRL型腺瘤的生化缓解率，但对ACTH型腺瘤的生化缓解率改善不明显，分析原因可能为：
（1）对于术前诊断为ACTH型腺瘤的患者，我们在术中均扩大腺瘤的切除范围，以提高术后腺瘤生化缓解。
（2）由于纳入的ACTH型腺瘤患者数仅有7例，所以其统计结果参考价值不大。在我们研究的包膜内切除组中，常有功能性腺瘤患者术后影像学显示腺瘤全切除，但是其激素水平未降至生化缓解标准以下。有文献报道，假包膜内残存的腺瘤细胞也是功能性腺瘤术后激素不能下降至正常水平的常见原因[13]。因此，我们认为完全切除假包膜对功能性腺瘤术后生化缓解至关重要。
脑脊液漏是经鼻蝶入路术后常见的并发症之一。在本研究中，两组术中、术后脑脊液漏的发生率差异无统计学意义，而且术后脑脊液漏发生率小于5%，这与文献报道一致[8]。本研究结果显示，假包膜外分离技术的应用不会增加脑脊液漏的发生率，原因在于：假包膜外分离技术的操作界面在正常垂体或垂体包膜与假包膜之间，有效的假包膜外分离技术可以保存正常的垂体组织和垂体包膜，而后者可作为保护鞍隔膜的一道屏障，术中仔细耐心分离，避免暴力牵拉，可以减少术中脑脊液漏的发生。通过密封衬垫技术联合带血管蒂鼻中隔黏膜瓣技术、球囊支撑、硬膜缝合等多种颅底重建技术的应用，术后脑脊液漏的发生率降为2.4%。
Oldfield和Vortmeyer[9]及Qu等[19]认为，假包膜有助于发现垂体微腺瘤，鉴别和确认垂体腺瘤与正常垂体组织的边界，减少对正常垂体组织的误切和盲目探查，从而降低术后垂体功能低下和尿崩症的发生率。另外，操作仔细，避免暴力牵拉，也可以减少正常垂体创伤。根据本研究结果，我们认为术后垂体功能低下、多尿或尿崩症的发生率也不会因为假包膜外分离技术的应用而增加。
初学者常将垂体包膜误认为假包膜而沿垂体包膜与硬膜之间分离，从而增加垂体损伤和术中脑脊液漏的发生率。因此，充分理解垂体腺瘤周围膜性结构的相互关系是完成假包膜外分离技术的理论基础和重要前提。同时，我们应用神经内镜进行抵近观察，可以更清晰地识别腺瘤周围的膜性结构，有利于沿假包膜外界面分离，理论上，可以完成垂体腺瘤的整块切除。然而，在本组研究中，仅部分病例完成腺瘤的整块切除，原因在于：
（1）假包膜在分离过程中很容易破损。
（2）侵袭性腺瘤的假包膜常不完整。
但是，假包膜外分离技术允许术者始终识别肿瘤边界，若存在假包膜破损或者缺损，可在相应区域进行仔细探查，若发现腺瘤侵袭生长，可进一步扩大切除，尽可能彻底切除肿腺瘤。同时，我们强调应用假包膜外分离技术理念将假包膜完全切除的必要性，避免残存在假包膜内的腺瘤细胞引起术后肿瘤复发及功能性垂体腺瘤术后激素不能降至正常水平。
本研究的缺点：
（1）本研究为单中心回顾性研究，病例数有限，需要进一步的多中心前瞻性研究探究假包膜外分离技术的临床价值。
（2）本研究中，部分腺瘤未全切除的患者在术后进行药物、放射治疗对术后复发率的评估造成干扰。
（3）术后激素及影像学随访的时间较短，需要进一步随访观察患者术后腺瘤的复发情况及功能性腺瘤的术后激素缓解情况。但是，对于经鼻蝶入路垂体腺瘤切除术而言，假包膜外分离技术是一项具有里程碑意义的技术创新，其将会被越来越多的神经外科医生重视和应用。
参考文献
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