急性缺血性脑卒中低溶栓率的原因分析
作者：张小雪张京芬李锐铭程国娟陈强
文章来源：中华医学杂志,,96(11)
摘要1目的
研究发病≤4.5h入院的缺血性脑卒中患者的静脉、动脉或动静脉联合溶栓及影响因素。
2方法
医院已经成熟的脑卒中绿色通道，从急诊室、神经内科门诊、神经内科病房、影像中心连续收集我院年4月至年11月所有发病≤4.5h入院的缺血性脑卒中患者的治疗情况，以得出溶栓率，并分析未溶栓的原因。
3结果
发病≤4.5h入院的缺血性脑卒中患者共例，其中例溶栓(19.3%)，未溶栓例(81.7%)的原因主要是：轻微神经系统功能缺损例(39.6%)、溶栓治疗前临床症状已基本改善考虑TIA者59例(13.6%)、患者/家属主观拒绝44例(10.1%)、院内延误38例(8.8%)、年龄≥80岁38例(8.8%)。
4结论
在溶栓时间窗内入院的缺血性脑卒中的溶栓率比国内前几年的溶栓率高。轻微神经系统功能缺损、患者/家属主观拒绝、溶栓治疗前临床症状好转考虑TIA者、院内延误、年龄≥80岁是影响溶栓治疗的主要原因。
静脉溶栓是目前治疗急性缺血性脑卒中唯一有效的手段，但由于治疗时间窗非常有限，限制了它的使用。既使是时间窗内入院的患者，由于各方面的原因也得不到溶栓治疗，目前国内关于时间窗内就诊的急性缺血性脑卒中患者未溶栓的原因分析报道的较少，本研究通过对医院发病≤4.5h的缺血性脑卒中患者的溶栓情况以及未溶栓的原因进行连续性登记，分析原因，为提高溶栓率提供依据。对象与方法1对象利用我院已成熟的脑卒中绿色通道，从急诊室、神经内科门诊、神经内科病房、影像中心连续收集我院年4月至年11月所有发病≤4.5h入院的缺血性脑卒中患者，符合中国急性缺血性脑卒中诊治指南版的诊断标准[1]，并经头颅CT或MRI证实。纳入标准：(1)发病时间确切，发病≤4.5h到院；(2)年龄≥18岁；(3)头颅CT排除出血；(4)临床诊断为缺血性脑血管病，神经系统检查显示肯定的局灶体征；(5)溶栓前临床症状已基本改善考虑短暂性脑缺血发作(TIA)，必须在24h内弥散加权磁共振(DWI)证实有急性梗死证据(即误诊为TIA者)。
年6月，美国卒中协会(ASA)发布TIA的最新定义：脑、脊髓或视网膜局灶性缺血所致的、不伴急性梗死的短暂性神经功能障碍[2]，年中国短暂性脑缺血发作专家共识[3]推荐采用年ASA颁布的组织学新概念，但鉴于脊髓缺血的诊断临床操作性差，暂推荐采用以下定义：脑或视网膜局灶性缺血所致的、未伴急性梗死的短暂性神经功能障碍，同时也给出了建议：对症状持续≥30min者，应按照急性缺血性卒中流程开始紧急溶栓评估，在4.5h之内应考虑溶栓治疗。
缺血性脑血管病神经功能障碍评分标准采取美国国立卫生研究院卒中量表(NationalInstitutesofHealthStrokeScale，NIHSS)。发病时间从确切的发病算起，昏迷和失语的患者以确切知情、在现场的家属发现发病时间算起，就诊时间以患者到达我院时间为准。
院内医院至神经内科专科医生接诊予以相应的治疗的时间过长，相对而言，院内延误主要影响因素包括院内绿色通道的组织情况及医生对脑卒中急诊的认识反应能力，易于用指南性的规范化文件指导操作，目前的指南规定院内延误时间控制在60min之内[4]。
本组资料的院内延误指：(1)发病3.5h内入院，在急诊、门诊就诊待入住神经内科已超过或基本接近4.5h，无法在4.5h内用药；(2)等待家属签署知情同意书而延误。溶栓的适应证、禁忌证均符合年中国急性缺血性脑卒中诊治指南[1]和年重组组织型纤溶酶原激活剂(rtPA)静脉溶栓治疗缺血性卒中中国专家共识[5]。本研究医院伦理委员会批准(批准号0301)，并获得患者及(或)家属的知情同意。
2研究方法所有病人均需头颅CT或头颅核磁扫描，同时由两名经过专门培训的神经科医生进行评分，全程记录所有病人相关情况，包括发病时间、就诊时间、病史、NIHSS评分、影像学检查结果、接受溶栓治疗情况、未溶栓的原因。未溶栓的原因包括：
(1)没有明确溶栓禁忌证：①轻微神经系统功能缺损，定义为NIHSS评分≤4分；②溶栓治疗前临床表现已基本改善考虑TIA；③院内延误；④年龄≥80岁；⑤患者或家属拒绝签署同意书；⑥直接介入取栓。
(2)有明确溶栓禁忌证：①CT检查已显影；②重症患者NIHSS评分≥25分；③严重心、肝、肾功能不全或严重糖尿病；④口服抗凝药，且INR1.5或48h内接受过肝素治疗(APTT超出正常范围)；⑤血小板计数低于×/L；⑥近2周内有过大的外科手术；⑦近3个月内有脑梗死或心肌梗死史；⑧近3周内有胃肠道、痔疮、泌尿系统、牙龈、鼻黏膜出血；⑨患者无法从治疗中获益，老年痴呆晚期、恶性肿瘤晚期、反复脑梗死病史、透析患者、平时生活质量差、严重残疾患者。
(3)其他原因：①医院停电不能及时做头颅CT；②已经用尿激酶溶栓；③患者在发病4.0h至4.5h入院，剩下时间过短，在4.5h内不能溶栓治疗。
3统计学方法应用SPSS13.0软件包进行数据处理。临床资料均采用描述性统计学分析方法，连续性资料首先采用单样本K-S正态性检验，计量资料以±s表示，计数资料用频数或百分数表示，NIHSS评分为非正态分布数据以中位数及四分位数间距(interquartilerange，IQR)表示。
结果1一般资料发病≤4.5h入院的缺血性脑卒中患者共例，年龄(67±13)岁，其中男例(68.2%)，高血压例(56.7%)，糖尿病99例(18.4%)，发病2h内入院的只有例(28.3%)，其中溶栓者56例(36.8%)；NIHSS评分中位数4分，IQR(2~10)分，门-针(door-to-needletime)时间(±51)min。
2溶栓情况发病≤4.5h入院的缺血性脑卒中患者例中，在治疗时间窗内接受溶栓治疗例，溶栓率19.3%(/)。其中符合溶栓适应证共例，溶栓患者占符合溶栓适应证的51.2%(/)，符合溶栓适应证而未溶栓的99例，包括：院内延误38例，患者及家属拒绝44例，直接介入取栓10例(大血管闭塞的患者知情同意时告诉患者或家属溶栓和介入取栓两种治疗方案)，在发病4.0h至4.5h入院，溶栓治疗剩下的时间过短，预计在4.5h内用不上溶栓药物5例，其他原因2例。不符合溶栓适应证例，包括：轻微神经系统功能缺损NIHSS≤4分例，溶栓治疗前临床表现好转考虑TIA者59例，年龄≥80岁38例，有明确溶栓禁忌证者66例(表1)。
表1发病≤4.5h入院的缺血性脑卒中患者未溶栓的原因
本研究发病≤4.5h入院的缺血性脑卒中患者溶栓率19.3%，轻微神经功能缺损、患者/家属主观拒绝、溶栓治疗前临床症状已基本好转考虑TIA者、院内延误、年龄≥80岁是影响溶栓治疗的主要原因。
讨论本研究结果显示时间窗内(发病≤4.5h)入院缺血性脑卒中患者的溶栓率为19.3%，发病2h内到院的溶栓率36.8%，超过了中国脑卒中医疗治疗评估(QUEST)协作组于年的研究结果[6]和中国国家卒中登记数据库年的结果[7]，但低于医院神经内科年的结果[8]。
年美国大型临床研究跟着指南走(GWTG)显示发病在2h医院的例缺血性脑卒中患者，溶栓率为71.6%(/)[9]。澳大利亚至年的一组数据研究得出，发病≤4.5h入院的缺血性脑卒中患者中14.7%接受了溶栓治疗[10]。这可能与近几年来国内的整体溶栓现状的改善有关，与医护人员以及患者及家属对溶栓的认识水平提高有关，但是存在地区间的差异。
欧美发达国家研究结果显示[10,11]，年龄80岁；轻型卒中或溶栓前症状快速好转；有溶栓禁忌证；NIHSS评分25分；CT显示大面积脑梗死征象或显示低密度灶是时间窗内未溶栓的原因。我国七城市卒中患者急诊溶栓情况显示[12]：发病2h内入院的缺血性脑卒中患者中未溶栓的原因：年龄80岁或18岁(28.9%)；卒中症状太轻(24.0%)；患者及家属拒绝(18.2%)病情迅速恢复(16.5%)；CT影像已有病灶(15.7%)；时间3h(15.7%)；卒中症状太重(7.4%)；患者及家属拒绝(18.2%)是未溶栓的原因。医院神经内科年的结果报道影响溶栓最重要的因素是轻型卒中和症状快速好转型卒中占73%，其次为家属拒绝约20%[8]。
本研究未溶栓患者中轻微神经系统功能缺损、溶栓治疗前临床症状好转考虑TIA者占53%，这说明总的溶栓率低与将轻型卒中和快速好转型卒中排除于溶栓治疗有很大的关系，那么对于时间窗内的轻型卒中患者、症状好转考虑TIA的患者该不该溶栓治疗呢？
多数rt-PA临床试验没有将轻型卒中纳入试验范围，rt-PA产品说明书中对于轻型卒中和快速好转型卒中的安全性和有效性没有评价，以往的观点认为轻型卒中的预后很好不需要冒溶栓治疗的风险，但最新的研究显示轻型卒中90d卒中复发率很高，Smith等[13]对跟着指南走项目中的例尽管在发病2h内到院却被排除的轻型卒中和逐渐好转型卒中患者的研究中发现28.5%的患者预后不良，Leira等[14]研究发现32%的患者预后不良，中国国家脑卒中登记数据库的研究也得到了相似的结果[15]。
越来越多的证据证实轻型卒中和症状快速缓解的卒中溶栓治疗的必要性，在最新的美国年《急性缺血性脑卒中早期诊治指南》中对轻型卒中(NIHSS评分在4分以下)以及症状迅速缓解的患者进行rt-PA溶栓治疗给出了明确的推荐。
本研究院内延误占8.8%，Lansberg等[16]认为发病3h内急性溶栓的患者每延迟给药10min，就意味着增加1%的残疾可能性；有研究显示，家医院例3h内静脉溶栓的患者中，DNT每缩短15min，可降低5%的院内死亡[4]。院内延误主要影响因素包括院内绿色通道的组织情况及医生对脑卒中急诊的认识反应能力，院内延误是绝对不可以存在的，也就是说我们不仅要在时间窗内溶栓治疗，还要尽可能节约时间，争分夺秒尽早溶栓。目前指南规定DNT应该控制在60min之内。
最新报道提示：芬兰的赫尔辛基模式DNT的中位数仅20min[17]，澳大利亚墨尔本模式为25min[18]，美国VSA模式为39min[19]，我们院内延误方面具有极大的提升空间，从年开始我院成立了卒中溶栓绿色通道、神经内科成立了溶栓小组，到现在为止曾经多次调整方案，尤其是急诊科、影像中心和检验中心的协调配合，如要求急诊科大夫考虑患者脑卒中而且发病在4.5h之内必须在5min之内请神经内科大夫会诊，头颅CT在25min之内完成，化验结果在30min之内完成，同时获得患者或家属的知情同意。建立高效的脑卒中溶栓绿色通道，杜绝院内延误，缩短门针时间是我们今后努力的方向。
本研究未溶栓的患者中年龄≥80岁的占8.8%，根据年中国急性缺血性脑卒中诊治指南规定，年龄≤18岁和年龄≥80岁均为溶栓禁忌证，年龄18岁脑卒中患者少之又少，但是年龄80岁的脑卒中患者却占不少的比例，这部分患者是否需要溶栓治疗，溶栓治疗的效益又有多大呢？
年的一项研究结果显示[20]，高龄患者溶栓治疗显著改善预后，尽管高龄患者预后较低龄患者差，但和未溶栓患者相比预后明显改善，研究最后认为年龄不应该是溶栓治疗的障碍。另一项重要成果是纳入了80岁以上的脑梗死患者，比例高达53%，结果显示老年患者同样可以从溶栓中获益[21]，荟萃分析结果也得出，80岁以上患者的获益与80岁以下患者获益相似，尤其是在早期接受治疗[22]，最新的美国年《急性缺血性脑卒中早期诊治指南》中明确指出发病3h的患者，溶栓治疗的年龄范围可以扩大到80岁以上。
本研究中有10.1%的患者因为家属拒绝而未溶栓治疗，这主要是因为医生沟通不够，患者及其家属对溶栓风险的接受程度低，一部分患者及家属对脑卒中危害以及溶栓治疗的认识不够，犹豫不决或者担心出血风险，英美等发达国家的溶栓治疗是不需要知情同意的，在他们的医生看来这是常规治疗，根本不需要告知家属，不需要花时间与家属沟通。在我国每一位溶栓的患者均需家属签署知情同意书，用去了时间。
提高对轻微神经功能缺损及溶栓治疗前临床症状已经好转考虑TIA者的溶栓率，做好患者及家属的沟通、建立高效的脑卒中绿色通道缩短患者门-针时间、年龄≥80岁要考虑溶栓治疗，是提高时间窗内入院患者溶栓率的重要途径。
中华医学杂志,