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Oct
医脉通导读
相比于传统抗抑郁药，新型抗抑郁药（尤其是SSRIs）安全性良好、副作用更少已成为广泛共识。
尽管如此，除了过量安全性上的绝对优势外，对于部分个体而言，SSRIs及SNRIs的长期使用仍可能导致一系列副作用。如有替代治疗策略，应尽量避免长期使用。
本文已于年8月31日和9月6日分两部分首发于医脉通精神科，现应读者要求予以回顾。
新一代抗抑郁药（ADs）已广泛应用于重性抑郁障碍的一线治疗，并被认为较过去的TCAs更加安全。据估计，-年，抗抑郁药是美国18-44岁群体中使用最多的处方药，在全人群中位列第三。那么在新型ADs中，各种药物的副作用、耐受性及安全性各有何特点？
一篇发表于PsychotherapyandPsychosomatics的综述中，研究者AndréF.Carvalho等引用了篇文献，总结了SSRIs、SNRIs、安非他酮、米氮平、曲唑酮、阿戈美拉汀、维拉唑酮、左旋米那普仑及沃替西汀等的副作用及安全性，为抗抑郁药的临床应用提供了参考。
副作用概览
新型ADs副作用包括：胃肠道症状（恶心、腹泻、胃出血、消化不良），肝毒性，体重增加及代谢异常，心血管问题（心率、QT间期延长、高血压、体位性低血压），泌尿系统症状（尿潴留、尿失禁），性功能障碍，低钠血症，骨质疏松及骨折风险，出血，中枢神经系统紊乱（癫痫阈降低、锥体外系副作用、认知障碍），泌汗，睡眠障碍，情感症状（情感平淡、心境转相、反常反应），眼部症状（青光眼、白内障），高泌乳素血症，以下将详述。
总体上，ADs的副作用多为一过性，可在开始治疗后数周消失。然而，潜在的严重不良事件可能持续存在或之后发生，导致医源性合并症。其他相关问题还包括自杀、过量安全性、停药综合征、妊娠及哺乳期风险及恶性肿瘤风险，但其中一些尚需更有力的证据。
各种副作用的机制及特点
胃肠道症状
5-HT在胃肠道（GI）感觉调节中发挥重要作用，影响5-HT受体或5-HT水平的药物均可影响胃肠道动力。最常见的SSRIs及SNRIs所致GI副作用包括恶心、腹泻、消化不良、消化道出血及腹痛，近一半的患者可发生，且多出现于用药最初几天或几周内。SSRI短期（7-28天）使用与胃肠道出血显著相关，故应借鉴使用非甾体抗炎药及阿司匹林时的预防措施。
部分研究显示，SSRIs中氟伏沙明的GI副作用风险最高，而艾司西酞普兰的风险较低，但上述结果多来自于观察性及病例系列研究。一项meta分析显示，相比于SSRIs和度洛西汀，文拉法辛导致恶心及呕吐的风险更高，而舍曲林的腹泻发生率高于其他SSRIs和文拉法辛。此外，相比于速释剂型，文拉法辛及帕罗西汀缓释剂型引起恶心的风险可能更低。
针对最新的几种抗抑郁药（沃替西汀、维拉佐酮和左旋米那普仑），相关证据仍有限；然而与其他抗抑郁药一样，恶心同样是报告率最高的副作用。
肝毒性
AD所致肝毒性主要通过代谢和/或免疫过敏两种机制形成。SSRIs及SNRIs所致肝毒性发生率约为0.5~1%，多呈剂量依赖性，谷丙转氨酶升高至正常上限的3倍以上提示具有临床意义的药物所致肝损伤（DILI）。
肝毒性多于抗抑郁药治疗后数日至6个月内出现，疲劳、食欲不振等表现可能与抑郁症状相重叠。多重用药可升高肝损伤风险，尤其是经由相同CYP同工酶代谢的药物联用，如度洛西汀+曲唑酮、度洛西汀+氟西汀、度洛西汀+米氮平、文拉法辛+曲唑酮。
SSRIs中，西酞普兰与艾司西酞普兰的肝毒性风险最低，而萘法唑酮已因肝毒性退出市场。近期回顾显示，阿戈美拉汀导致肝损伤的比例高达4.6%。既往病例报告中，使用萘法唑酮、度洛西汀、文拉法辛及阿戈美拉汀的患者曾出现危及生命的肝损害，其中一些需肝脏移植治疗。对于肝病史患者，尽量选择西酞普兰或艾司西酞普兰。
皮肤改变
由于血小板聚焦效应，使用SSRIs可能导致瘀点或瘀斑；暴露于日光后，个别患者可出现面部、颈部及背部的皮肤反应。长期使用SSRIs与头发、皮肤及指甲的色素沉着相关。另外，抗抑郁药可导致脱发，氟伏沙明尤为常见。SNRIs似乎不造成除大汗之外的皮肤异常。使用米氮平与皮疹、痤疮、剥脱性皮炎及脱发相关。
体重及代谢副作用
体重增加既可能是抑郁改善的表现，也可能是非典型抑郁的临床症状。多数ADs均可在相当一部分患者中引起体重增加，可能机制包括：
①特定受体作用（如H1、5-HT2C受体）；
②镇静作用导致热量消耗下降；
③食物喜好变化；
④口干/咽干导致高热量饮品摄入量增加。
米氮平与体重增加的相关性最为一致。然而，使用75~90mg以上的剂量时，米氮平导致体重增加的效应反而降低。另外，安非他酮治疗24周可使一个亚组的患者体重降低12.9%。少数证据显示，沃替西汀及维拉唑酮不会引发抑郁症患者显著的体重增加。
具有增重效应的ADs（如TCAs、米氮平）通常对血脂指标也有影响，例如对血清胆固醇水平有独立于体重的直接影响。一项近期meta分析显示，抗抑郁药（主要为SSRIs及TCAs）可升高糖尿病风险（OR=1.5，95%CI1.08-2.10），但是否为因果关联尚不确定。
心血管副作用
相比于TCAs，新型ADs的心血管安全性明显提升，抗胆碱能副作用较轻，急性过量安全性升高。SSRIs可能与基础心率降低有关，但近期一项大型研究得到了相反的结果；SNRIs（如文拉法辛、度洛西汀、左旋米那普仑）则可升高基础心率。此外，SSRIs及SNRIs均可降低心率变异性（HRV），后者可能是心血管事件的显著预测因素。
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