《NeuropathologyApplliedNeurobiology》杂志年5月21日在线发表塞尔维亚Manojlovic-GacicE.挪威BollerslevJ和瑞典Casar-BorotaO联合撰写的综述《垂体神经内分泌肿瘤的病理：从神经病理和临床角度看目前现状、现代诊断方法、争议和展望Pathologyofpituitaryneuroendocrinetumours:presentstatus,moderndiagnosticapproach,controversiesandfutureperspectivesfromaneuropathologicalandclinicalstandpoint.》（doi:10./nan..）
腺垂体的神经内分泌肿瘤传统上被认为是垂体腺瘤，以强调其通常缓慢的生长和缺乏转移的潜能。然而，它们可能呈现一个庞大的生长模式和内分泌紊乱的谱系，其中一些严重影响健康和生活质量。预测垂体神经内分泌肿瘤患者的肿瘤生长、术后复发风险和药物治疗反应是一个挑战。一个完整的组织病理学和免疫组织化学诊断工作必须经过多学科的共同努力，以在个体基础上的精确定义肿瘤类型和评估预后和预测因素。
在这篇综述中，作者在从PubMed数据库选择参考文献的基础上，总结垂体神经内分泌肿瘤的病理目前现状。作者根据目前垂体细胞谱系分类，提出了可能的诊断方法。强调识别具有潜在进袭性(aggressive)行为的组织学亚型和识别预后和预测组织生物标志物的重要性。与垂体肿瘤的特定亚型相关的争议和目前分类对预后的仍然有限的影响，表明有必要进一步进行完善。包括临床、病理和分子遗传学特征在内的多学科方法对于改进个体化治疗和寻找垂体神经内分泌肿瘤患者的新治疗靶点至关重要。
引言
垂体神经内分泌肿瘤是一组起源、生长模式和生物行为各异的一批肿瘤。它们传统上被称为垂体腺瘤，以强调它们通常生长缓慢，很少有转移潜能。然而,这些肿瘤的临床影响千差万别，一定比例的患者由于侵袭性生长引起的并发症发生率，代谢功能障碍，和/或对药物和其他治疗缺乏反应，已经导致产生一个提议，从而改变术语称为垂体神经内分泌肿瘤(PitNET)。因此，作者在整篇综述中将始终使用术语垂体神经内分泌肿瘤(PitNET)。
在过去的二十年中，我们见证了神经病理学领域的革命性变革。这是由分子生物学的进展所推动的，以更好地描述和分类脑肿瘤。一个基于临床医生、基础研究人员、分子生物学家和神经病理学家之间的广泛合作多学科的方法，已有助于选择重要的预后和预测标志物。在该领域内的权威机构已经公布了标准化诊断流程的建议，以使负责病人医治的机构更容易引进满足现代诊断需要的方法和技术。在神经内分泌肿瘤学科中，神经内分泌肿瘤(NET)的统一术语，产生于不同器官的病理组织学领域，明确定义肿瘤细胞增殖和新的基因组的研究的评估标准，有望进一步改进肿瘤的分类和诊断方法。
垂体神经内分泌肿瘤可能对患者的健康有重要影响，垂体肿瘤病理学需要与时俱进，以适应现代化、综合化的医学的要求。垂体肿瘤领域的多学科合作并不理想，部分原因是缺乏敬业的病理学家和分子生物学家，部分原因是即使它们的预后和/或预测价值已被证明，将分子和组织学分析整合到常规临床实践中方面存在欠缺。尽管如此,已经积累了大量的数据,以改进垂体神经内分泌肿瘤(PitNETs)分类和更精确地评估药物治疗所靶向的受体。此外,深入的研究正在进行中，以提供进一步的垂体神经内分泌肿瘤(PitNETs)分子分析的资料和识别新的垂体神经内分泌肿瘤(PitNETs)
在本综述中,作者a)总结散发性垂体神经内分泌肿瘤的病理学现状；b)可以用以满足当前的分类标准的目前可能的诊断方法；c)讨论垂体神经内分泌肿瘤(PitNETs)新的分类中存在的争议；d)从多学科中临床病理学的角度提供未来的展望和在垂体肿瘤病理学领域内的研究议题。
垂体神经内分泌肿瘤病理的现状
垂体神经内分泌肿瘤（PitNETs）的流行病学
尽管曾一度被认为是罕见的，但垂体肿瘤占颅内肿瘤的15%以上。在过去的二十年里，垂体肿瘤的发病率一直在增加，与此同时现代成像技术的应用，在垂体神经内分泌肿瘤（PitNETs）在仍然没有临床症状的早期和偶然地得到诊断。
基于垂体细胞谱系的垂体神经内分泌肿瘤(PitNETs)分类
目前世界卫生组织(WHO)对垂体神经内分泌肿瘤或垂体腺瘤的分类是基于根据垂体前叶激素的免疫组化表达及肿瘤细胞内的垂体特异性转录因子(TFs)所定义的垂体细胞谱系。
调节分泌激素的腺垂体细胞的分化的转录因子的发现由来已久。然而,直到最近它们的实际的免疫组化应用才被引入，使垂体神经内分泌肿瘤可按稀疏性或没有激素的表达被更精确的分类。垂体转录因子1(Pit-1)调控着生长激素细胞、泌乳和促甲状腺细胞的分化，且存在域这些细胞类型所衍生的肿瘤中。T-box家族成员TBX19(T-Pit)作为促肾上腺皮质激素细胞的转录因子（TF），是促肾上腺皮质激素垂体肿瘤的标志物。类固醇生成因子1(SF-1)决定着促性腺激素细胞的发育，也在促性腺激素垂体神经内分泌肿瘤(PitNETs)内表达。与似乎属于垂体前叶特异性的Pit-1和T-Pit大不相同，SF-1也活跃于肾上腺和生殖系统。雌激素受体α(ERα)和GATA-2是不局限于垂体腺体的其他转录因子(TFs)，参与促性腺激素细胞、泌乳素细胞和促甲状腺激素细胞的分化，并在起源于这些细胞的垂体肿瘤中表达。
基于腺垂体激素的表达和与垂体相关的转录因子,最重要的是Pit-1,SF-1和T-Pit的表达，垂体神经内分泌肿瘤(PitNETs)可以分为六大类,(促生长激素细胞、泌乳素细胞、促甲状腺激素细胞、促肾上腺皮质激素细胞、促性腺激素细胞和多激素肿瘤)。每一种肿瘤都可能由于垂体前叶激素分泌超量而导致代谢紊乱，或表现为无功能性或激素性静默的肿瘤（hormonallysilenttumours），导致与鞍内肿瘤肿块相关的垂体功能减退（hormonallysilenttumours）和/或其他症状。然而,大约80%的无功能性或静默性垂体肿瘤属于用免疫组织化学方法检测属表达FSH和/或LH的促性腺激素细胞（gonadotroph）类型，促肾上腺皮质激素细胞肿瘤次之，很少有其他激素的亚型。罕见的无激素活性的鞍区肿瘤垂体前叶激素和垂体特定转录因子（TFs）均为阴性，被称为零细胞腺瘤(nullcelladenomas)。不同寻常的是，垂体肿瘤由两个甚至是三个不同的部分组成,会遇到双重或三重性的腺瘤（doubleortripleadenomas）。(表1)。三个垂体细胞谱系的典型肿瘤如图1A-C所示。
表1.基于垂体神经内分泌肿瘤（PitNETs）分类的垂体细胞谱系
Pit-1细胞谱系肿瘤
生长激素细胞肿瘤（GH+/-PRL）
致密颗粒型生长激素细胞肿瘤（弥漫性细胞角蛋白模式）
稀疏颗粒型生长激素细胞肿瘤(点状细胞角蛋白模式）
生长激素-泌乳素细胞肿瘤（GH+PRL）
泌乳素细胞肿瘤（PRL）
促甲状腺激素细胞肿瘤（TSH）
多激素Pit-1阳性肿瘤（GH+PRL+TSH）
T-Pit细胞谱系肿瘤
促肾上腺皮质激素细胞肿瘤（ACTH）
Crooke细胞腺瘤
SF-1细胞谱系肿瘤
促性腺激素细胞肿瘤（FSH和/或LH）
细胞谱系待定的肿瘤
零细胞腺瘤（垂体前叶激素和转录因子免疫组化阴性）
复杂细胞谱系分化的肿瘤
双重和三重垂体神经内分泌肿瘤
体神经内分泌肿瘤(PitNETs)的组织学预后因素
细胞增殖和肿瘤侵袭性作为垂体神经内分泌肿瘤的预后因素
一般的增殖的组织学标志物包括有丝分裂计数和Ki67(MIB1)指数,通常是影响垂体神经内分泌肿瘤的预后的重要因素。Ki67作为标志物预测垂体神经内分泌肿瘤的生长、侵袭性和复发率的作用一直存在争议，这在很大程度上是由于不同的研究采用了不同的截断值(cutoff)水平和评价方法。年WHO对垂体神经内分泌肿瘤的分类并没有确定考虑垂体肿瘤具有增殖性的有丝分裂率或Ki67水平的截断值。然而,每10个显微镜的高倍视野下出现2个以上的核分裂，以及Ki67指数≧3%通常被解释为增殖性增加的标志。年WHO分类建议对具有可识别热点的病例进行热点区域的Ki67评估。
尽管p53的免疫反应性，提示肿瘤抑制基因TP53发生了突变，是许多人类肿瘤进袭性(aggressive)行为的潜在标志物，其预测垂体神经内分泌肿瘤预后的重要性仍然存在争议。TP53基因失活在人类癌症中较为常见。然而，这种情况在垂体神经内分泌肿瘤中很少发生，提示该通路可能在垂体肿瘤发生发展的起始阶段并不重要，但可能在促进肿瘤生长程中起作用。虽然一些研究支持在垂体神经内分泌肿瘤中p53免疫标志物有确切的预后效用，但其他研究则无法证明同样的效用。
有超过40%的垂体神经内分泌肿瘤患者，术前MRI检查和在手术中证实海绵窦或蝶窦存在侵袭。联合应用垂体肿瘤的侵袭性和通过有丝分裂计数和Ki67指数进行评估的增殖性，结果有不到3%的垂体肿瘤按年WHO分类属于非典型腺瘤分类。批评的矛头直指前面的分类中未包括侵袭性作为预后标志物。一个由Trouillas和法国Hypopronos研究组进行的多例患者接受8年随访的病例对照研究中有说服力地证明，在因垂体神经内分泌肿瘤（PitNETs）接受过手术的患者中，考虑到由Ki67指数增殖、有丝分裂计数、和p53表达联合定义的细胞增殖性和肿瘤侵袭性这两方面，可以强有力地预测患者的术后无疾病和复发/无进展状态（postoperativedisease-freeandrecurrence/progression-freestatus）。Trouillas五项预测值分层分类（TheprognosticvalueoftheTrouillas′five-tieredclassification）已在三项（）两项回顾和一项前瞻性的）大型研究中得到验证。
最近的年WHO分类在垂体神经内分泌肿瘤中引入了“高风险-垂体腺瘤（“high-riskpituitaryadenoma）”这个术语来形容生长迅速，放射影像学上有侵袭性（invasive）,以及Ki67增殖指数高。但是，缺乏对这一类别所依据的任何标准的精确定义。在中枢神经系统内外存在转移性肿瘤仍然是罕见的垂体癌的诊断标准。
垂体神经内分泌肿瘤潜在的进袭性的组织学亚型
某些垂体神经内分泌肿瘤(PitNETS)的亚型不管它们的组织学分级如何，可能是由于其内在的生物学，已经暴露出潜在的进袭性（aggressive）。虽然这些特殊类型的潜在进袭性行为的机制通常还不清楚，这些类型应由病理学家识别并在组织病理学报告中详细说明，因为患有这些肿瘤的患者可能需要更密切的随访。
稀疏颗粒型生长激素细胞肿瘤的特点是，与致密颗粒型生长激素细胞肿瘤相比，在大多数的肿瘤细胞中，有以核周点状模式的细胞角蛋白/Cam5.2免疫标记，倾向于较大，更具侵袭性，且发生于更年轻的患者中。生长激素细胞肿瘤中稀疏颗粒型角蛋白模式更可能预示对生长抑素类似物奥曲肽的反应较差，这似乎与这种肿瘤亚型中生长抑素受体2的较低表达有关。稀疏颗粒型生长激素细胞肿瘤可能偶尔只表现出对生长激素（GH）的稀疏的免疫反应，凸显使用Pit-1转录因子抗体的免疫组化法的必要性。稀疏颗粒型和致密颗粒型生长激素细胞肿瘤的MRI特征也不同，从而能潜在预测生长抑素类似物的反应，甚至在手术前进行肿瘤细胞上的生长抑素受体评估。
男性泌乳素细胞肿瘤，尤其是较年轻的男性的泌乳素细胞肿瘤，通常是侵袭性的大腺瘤，对多巴胺类似物耐药，可能与肿瘤细胞中雌激素受体α较低的表达有关。
静默性促肾上腺皮质激素肿瘤约占所有无激素分泌肿瘤的15%,因此,是无功能性垂体神经内分泌肿瘤（NF-PitNETs）中继静默性促性腺激素细胞肿瘤后的的第二大类型。ACTH在静默性促皮质激素肿瘤中的表达可能是稀疏性的,对这些病例进行免疫组化检测T-pit对诊断是至关重要的。由于在最新的WHO分类中，它们的侵袭性生长、卒中和复发的趋势增加，静默性促肾上腺皮质激素肿瘤被归类为更具有潜在的进袭性。
Crook细胞腺瘤是一种少见的促肾上腺皮质激素细胞肿瘤的亚型，文献中报道的发病少于例，这里引用了一些George等人的报道,最大病例组为36例。它是由显示Crook玻璃样改变的肿瘤细胞组成的，是得到很好地描述的在暴露于高皮质醇血症（hypercortisolaemia）的垂体促肾上腺皮质激素细胞中的一个现象。基于有限的案例，在目前WHO分类中，这种特殊类型的肿瘤已被归类为具有潜在的进袭性的肿瘤。
多激素（Plurihormonal）Pit-1阳性腺瘤，以前称为静默亚型3，也在最近被归类为一个潜在的进袭性亚型。虽然被认为是静默性的,相当一部分患者有实验室和/或临床症状上的生长激素(GH)、泌乳素(PRL)或促甲状腺激素(TSH)分泌超量。此外,这些肿瘤常表现为手术后残留，并可表现为疾病快速的进展。在静默性病例有稀疏表达的Pit-1细胞谱系激素，必须进行转录因子Pit-1免疫组化检测可能方可诊断。
垂体神经内分泌肿瘤的其他组织学预后因素
虽然离纳入常规病理学诊断检查(work-up)还很远，有几个标志物作为潜在的有用的预后组织标志物出现在垂体神经内分泌肿瘤中。
雌激素受体α(ERα)。除了男性泌乳素肿瘤患者,与整体预后不良和早期复发有关外，雌激素受体α（ERα）表达下降，伴年龄较轻，与促性腺激素细胞无功能性垂体神经内分泌肿瘤男性患者的肿瘤复发相关。
E-钙粘蛋白（E-Cadherin）。细胞膜的E-钙粘蛋白表达减少，经常伴细胞内E-钙粘蛋白结构域（E-cadherindomain）易位到核间隔(thenuclear白癜风能除根吗白癜风能传染吗
