欧洲儿科内分泌协会和LawsonWilkins儿科内分泌协会提出将两性畸形以及一些影响性发育的性染色体病，统称为性发育异常（DSD）。本文从性发育异常患者的病史收集、疾病的诊断定性、性发育异常的治疗等方面进行介绍。
病史收集
对性发育异常患者的病史收集资料应该包含多项内容，但是基本可分为4类。观察指标患者的身高、体质量、体质量指数；第二性征发育情况，对男性患者来说，要考察胡须、喉结、腋毛、乳房发育、阴毛、睾丸体积、阴茎长度、有无阴囊等发育情况；对女性患者要考察乳房发育、腋毛、阴毛生长、外阴分期等；其他性发育异常常见表型：如Turner综合征的患者要考察是否存在蹼颈、肘外翻等。听诊指标即听患者声音的粗细，考察患者是否变声，女性是否声粗。进入青春期后，男性喉结形成，声带的长度、宽度和厚度均增加，声音逐渐变得低沉；女性声带增长变窄，音调较前略下降。但要注意患者年龄是否在变声期：男性变声期在14~16岁，到18岁可完成；女性在13~15岁，最迟到16岁左右。病史情况出生状况：出生时有无窒息、难产、早产等情况，患者的出生评分，出生时有无生殖器外观或者其他畸形等；出生后生长发育状况，生长曲线，智力发育情况；
青春期发育情况：第二性征及外生殖器发育，晨勃、遗精或手淫的次数频率，月经来潮，身高迅速增长等；有无合并嗅觉异常（缺失或减退）、色盲、神经性耳聋等DSD常见合并表型；诊疗史：是否用过激素替代治疗（资料应包括具体药名、剂量、停药时间、治疗效果）；既往史：有无腮腺炎、颅脑外伤、颅脑肿瘤或手术等病史；家族史：家族中有无近亲婚配史、有无兄弟姐妹、有无类似此病史。实验室检查性激素检测是最基本的评估指标，包括：黄体生成激素（LH）、促卵泡激素（FSH）、催乳素、孕酮、睾酮、雌二醇；甲状腺轴功能评估；肾上腺轴功能评估；其他类固醇激素检测：包括脱氢表雄酮、雄烯二酮、双氢睾酮、游离睾酮和性激素结合球蛋白等；染色体核型分析；必要时，进行兴奋试验：如促性腺激素释放激素（GnRH）兴奋试验，人绒毛膜促性腺激素（HCG）兴奋试验，胰岛素低血糖兴奋试验，促肾上腺皮质激素（ACTH）兴奋试验等；前列腺睾丸B超、子宫附件彩超、肾上腺CT、垂体磁共振成像；左手及腕骨龄片；基因诊断资料等。
定性诊断
性发育异常按性激素检测指标、促性腺激素（Gn）分泌水平（包括LH和FSH水平）分为高促性腺激素性功能减退症、低促性腺激素性功能减退症和正促性腺激素性功能减退症。
按照LH/FSH水平来评价
LH/FSH升高，若性激素分泌下降，可能是因为性腺发育不良，即LH/FSH抵抗，常见疾病包括克氏综合征、特纳氏综合征、原发性腺发育不良等；若性激素分泌下降，则可能是因为性激素不敏感，如完全性雄性激素不敏感综合征。LH/FSH水平下降，若性激素水平下降，可能是因为下丘脑或垂体功能缺陷，常见疾病如特发性Gn性腺功能减退症（IHH）、卡尔曼氏综合征、先天性或继发性垂体功能减退症；若性激素分泌升高，则可能是因为性激素合成过多，常见如性腺肿瘤。LH/FSH正常，则情况较为复杂，需结合患者具体临床表现综合判断。常见如多囊卵巢综合征（PCOS）、部分性雄激素不敏感综合征、5α-还原酶缺陷症、先天性肾上腺皮质增生症（CAH）、部分性性激素合成不足、卵巢DSD等。高促性腺激素性腺功能减退症高Gn性腺功能减退症大体分为先天性和后天性两类。先天性高Gn性腺功能减退症疾病可通过染色体核型分析与基因筛查结果得到，其疾病包括：Klinefeher综合征、Turner综合征、单纯性性腺发育不良、唯支持细胞综合征、46，XX睾丸DSD、46,XY完全性腺发育不良、卵睾DSD、雄激素不敏感综合征、17α-羟化酶缺陷症等。克氏综合征主要的临床表现为：睾丸小而质硬、阴茎短小、男性乳房发育、类无睾体型、不同程度智力低下、高Gn、低雄激素等。特纳氏综合征主要临床表现为：卵巢发育不良、原发性闭经、身材矮小、多发性色素痣、肘外翻、蹼颈、盾胸、第4掌骨短、主动脉瓣畸形、高Gn和低雌激素等。
性反转指的是染色体表型与性腺表型相反的一类疾病。基因表型主要为2种：46XY女性，染色体核型46XY性腺为卵巢，外生殖器为女性；46XX男性，染色体核型46XX，性腺为睾丸，外生殖器为男性。此类患者多数发育不良，如卵巢多为条索状性腺，且有恶变可能。卵睾性发育异常该病是指个体同时有睾丸和卵巢两种性腺组织的性发育异常。外生殖器可表现为女性，也可表现为男性，第二性征的发育往往随占优势的激素而定，因此Gn水平也可以正常。性激素合成缺陷主要是因为在类固醇激素的合成过程中，缺少细胞色素P（CYP）17和17α-羟化酶/17，20-碳链裂解酶，CYP的缺乏会导致17-羟孕烯醇酮、17-羟孕酮、脱氢表雄酮、雄烯二酮合成的缺乏，最终导致睾酮和雌二醇的合成减少。临床表现多为男性假两性畸形，女性性幼稚；同时常伴有高血压、低血钾、肾上腺皮质增生等症状。低促性腺激素性腺功能减退症低Gn性腺功能减退症的主要成因是下丘脑病变和垂体病变。造成下丘脑病变的成因主要包括过度运动、神经性厌食、神经胶质瘤、浸润性疾病、GnRH类似物的使用、颅脑照射、外伤、特发性GnRH合成或分泌异常等；而造成垂体病变的原因主要包括：垂体占位性病变、颅咽管瘤、泌乳素瘤、生殖细胞瘤、其他肿瘤或囊肿、占位性病变术后、颅脑照射、垂体卒中、外伤等。也有部分患者也可因性激素合成过多，使Gn合成被反馈性抑制。特发性低促性腺激素性腺功能减退症（IHH）IHH是一类由于下丘脑GnRH合成、释放或作用缺陷，导致垂体Gn和性腺性激素合成不足，青春期发育延迟或缺失、不育的一类疾病。根据是否合并嗅觉异常，IHH可分为两类：伴有嗅觉缺失或减退的卡尔曼氏综合征和嗅觉正常的IHH。IHH的发病机制为：GnRH神经元在胚胎时期从嗅板途经嗅球迁移到下丘脑弓状核，在迁移过程完成分化、增殖、成熟。参与该过程的基因突变可能导致IHH的发生；IHH是一个遗传异质性疾病，可表现为常染色体显性遗传，常染色体隐性遗传及X-连锁隐性遗传，且不同遗传模式对应不同致病基因，目前已知30余个IHH致病基因。IHH的诊断标准如下：
无自发青春期发育；性激素水平低于正常；LH/FSH低于正常或处于正常低限；垂体功能正常；年龄大于18岁，伴有嗅觉减退可将年龄放宽至16岁；需与体质性青春期延迟相鉴别。垂体功能减退症致病原因包括：围产期损伤、缺氧（多为臀围产等难产史）；围产期感染（可能与巨细胞感染有关）。正促性腺激素性腺功能减退症正Gn性腺功能减退症较为复杂，需通过综合分析确定。常见成因包括：HPG轴节律异常（多见于过度减肥，精神压力大等）、CAH、部分性性激素合成缺陷（如5α-还原酶缺陷症）、部分性性激素作用缺陷（如部分性雄激素不敏感综合征）。先天性肾上腺增生（CAH）CAH是较常见的常染色体隐性遗传病，是由于皮质激素合成过程中所需酶的先天缺陷所致皮质醇合成不足，负反馈作用于垂体，导致ACTH增多，进而使得肾上腺皮质增生，皮质醇前体物质及其他类固醇激素合成增多而出现一系列临床表现。多囊卵巢综合征（PCOS）COS的诊断标准为：（1）稀发排卵或无排卵；（2）高雄激素的临床表现和/或高雄激素血症；（3）一侧或双侧≥12个小卵泡，直径2～9mm，和/或卵巢体积大于10ml；（4）排他：排除CAH、库欣病、肿瘤等疾病。
性发育异常的治疗
因为性发育异常的症状涉及到多个学科，因此需要内分泌科、妇科、儿科、男科、整形外科、泌尿外科、精神心理科等多学科的参与。
高促性腺激素性腺功能减退症治疗
在骨龄未闭合前首先以促进身高生长为主，尤其是对身材矮小的Turner综合征患者，推荐应用生长激素。成年男性推荐应用十一酸睾酮或双氢睾酮凝胶；女性推荐雌孕激素联合治疗，如46XY女性仅需雌激素治疗。低促性腺激素性腺功能减退症治疗以IHH为例，IHH患者的治疗目的主要包括：改善性激素缺乏症状，实现心理和生理上的双重性成熟，获得生育能力。IHH患者性别不同、治疗目的不同，治疗方案也各不相同：
对男性患者来说，有生育要求的采用方案包括GnRH脉冲治疗、HCG联合HMG制剂“双促”治疗。无生育要求的采用雄激素替代治疗，推荐应用十一酸睾酮（如十一酸睾酮胶丸、十一酸睾酮注射剂）或双氢睾酮凝胶。对女性患者来说，有生育要求的可应用GnRH脉冲治疗方案和雌孕激素替代联合辅助生殖。对无生育要求的常采用雌孕激素替代治疗方案。
点击查看：低促性腺激素性腺功能减退症诊治指南IHH治疗的其他注意事项HCG治疗隐睾和小阴茎：2岁内儿童，HCG治疗可促进隐睾下降至阴囊。很多指南建议，应在1岁之内行隐睾下降固定手术，以减少对睾丸生精功能的影响。在儿童，短期HCG治疗（-IU肌注每周2次，3个月)可通过促进睾丸产生雄激素而促进阴茎长大。用药期间要监测阴茎、血睾酮、身高和骨龄变化。约3%-20%的患者在长期治疗过程中，下丘脑-垂体-性腺轴功能可自主恢复到正常，称为逆转。遗传一旦患者致病基因诊断明确，可粗略推测子代患病风险。KAL1为X染色体连锁隐性遗传；FGFR1和PROKR2为常染色体显性遗传。大部分患者致病基因诊断并不明确。即使相同基因突变，性腺轴功能也可存在很大差异。由于基因型和临床表型之间的复杂关系，目前尚难以准确评估子代致病的风险。常规补充钙和维生素D：间隔2-3年复查骨密度。长期补充睾酮，骨密度可恢复正常。心理评估及治疗：长期性腺轴功能减退和第二性征发育差可导致患者自卑心理，严重影响生活质量。补充雄激素和生精治疗后，随着第二性征发育及精子的生成，情绪会有所改善。因此在诊治过程中要及时给予心理支持。睾酮对物质代谢的影响：长期睾酮缺乏和肥胖以及糖尿病的发生有关，睾酮替代治疗会改善身体组分，增加胰岛素敏感性，降低C反应蛋白，从而改善血糖、血脂等代谢。因此在诊疗过程中应常规监测血糖、血脂水平，鼓励患者保持理想体重。点击查看：低促性腺激素性腺功能减退症诊治指南先天性肾上腺增生（CAH）治疗对CAH患者，治疗方案包括：
（1）肾上腺皮质激素替代治疗。
（2）外科手术治疗：外生殖器矫正；发育不良性腺摘除。
（3）性激素替代治疗。
（4）降压药物的辅助治疗。
多囊卵巢综合征（PCOS）治疗PCOS治疗方法为：
（1）抗雄激素治疗：口服避孕药（如达英-35）、GC、螺内酯；
（2）促排卵治疗（氯米芬、来曲唑、FSH及尿促性腺激素）；
（3）胰岛素增敏剂（二甲双胍或吡格列酮等）；
（4）外科手术治疗；
-TheEnd-文章来源中华医学信息导报年第6期kallmanns
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