作者简介孟庆义教授，内科学家，著名急危重症医学家，医院(医院)主任医师、教授、博士研究生导师，在内科学、心理学、护理学、养生保健及哲学等多个领域均有建树，被同行誉为“哲学家，百科全书”，尤其在内科疑难病诊治方面有颇深造诣。不明原因发热的现代概念，是指以发热为主要临床表现，经门诊和急诊等较详细的病史询问、体格检查以及常规的实验室检查仍不能明确诊断的疑难患者，被誉为内科领域疑难病症的“皇冠”。不明原因发热虽然病因十分复杂，但还是有规律可循的，认识其病因分布规律，制定出符合临床思维逻辑的辅助检查方案，则可迅速抓住事物的本质，找出明确的诊断方向。故不明原因发热的诊断，需要医生建立最合理的诊治思维模式，本文结合临床实践经验，总结不明原因发热的诊断步骤，为广大基层医生在临床工作中提供参考借鉴。第1步 确定是否存在发热发热的诊断标准一直存在争议。在目前许多研究中，体温监测的时点及方法也都未明确提及，如果考虑到以上一些因素，一些学者认为发热可以界定为：测量口温，晨起体温＞37.2℃，其他时间的随机体温＞37.8℃。常见患者仅主观感觉体温升高，但实际上并非真有发热，或者患者测量到体温＞37℃就误以为是异常。体温可受代谢率、身体活动、外界气温和体质的影响，而昼夜在1.7℃范围内的波动。因此，午后或傍晚口腔温度达37.7℃完全可能属正常。健康人的体温相对较恒定，其测量以直肠温度较为准确(36.9～37.9℃)，常被认为是“最佳体温尺度”；测口温较方便，比直肠温度低0.3℃；腋下温度也较方便，比口温低0.4℃。正常情况下，体温清晨低，傍晚高，日差≤1℃，＞1℃可诊断发热。体温也存在个体差异，多数人为＜37℃，但老年人代谢率低，体温低于青年人；幼儿神经系统发育不完善，调节力差，波动大；青年女性变化大，妊娠期及月经前期体温偏高。第2步 区分急性发热、长期发热与不明原因发热急性发热急性发热：热程在1-2周。确有急性发热的患者因有症状、既往病史、体检及简单的辅助检查结果可作参考，因此，发热原因通常很明显。辅助检查应包括从血液、其他异常体液或皮损部位取材作培养，全血细胞计数，尿液分析，胸部X线片。肝功能检查虽然并非每个患者都要做，但这种检查的确很有用。许多发热是病毒感染引起的，因此，了解目前有无病毒感染在“流行”对诊断有帮助。长期发热长期发热：病程＞2周，体温＞38.5℃者。即使患者自己观察到有长期“发热”，但如果发热时未见伴有白细胞增多、贫血、疾病急性期反应表现(血沉、纤维蛋白原、C-反应蛋白)，也无症状表明机体某个特殊区域有损伤或异常，那么患有严重疾病的可能性就非常之小。有些患者观察到有长期“发热”时，常常为过早断定自己患病，这种患者必须经过反复观察证实其是错误的，甚至需要心理治疗，才能解除疑虑。即使患者所诉“发热”确有可能，也应认真收集病史、细心观察患者和合理使用非损伤性实验室检查，以期作出恰当评价。不明原因发热广义不明原因发热的概念是指所有不明原因的发热者。但在临床上还采用其狭义概念，即不明原因发热。其诊断主要是采用Petersdorf的标准：①发热病程≥3周；②体温多次≥38.3℃；③经1周详细的检查仍未明确诊断者。需同时满足以上3个条件才能诊断。此概念的优点主要有：①剔除了可确诊的某些病毒感染；②剔除了病因较明确，诊断较容易的短期发热；③剔除了短期内可自愈的原因不明的发热；④剔除了表现为低热的功能性发热。因此，实际上不明原因发热的概念是指真正的、较难诊断的那部分发热。第3步 将不明原因发热进行分类根据相对比较明确的潜在病因，将不明原因发热分为4种亚型——经典型、院内型、免疫缺陷型和HIV相关型。经典型实际是指传统广义概念的不明原因发热，满足经典型的诊断标准需要至少3次医院内病情的评估，3次看门诊，或在门诊经过1周的检查而未确诊。注意：经典型不明原因发热最常见的原因包括感染性疾病、恶性肿瘤性疾病和结缔组织和炎性血管疾病。院内型是指住院至少24h出现发热，而入院前无明显感染迹象的不明原因发热，至少3d未确诊可考虑此诊断。注意：此类疾病包括脓毒性血栓性静脉炎、肺栓塞、艰难梭菌小肠结肠炎和药物热等。在鼻胃插管或鼻气管插管的患者中，鼻窦炎可能也是一个原因。免疫缺陷型是指中性粒细胞数≤/mL患者的反复发热，3d后仍未确诊，此类中的大多数患者发热原因是机会性细菌感染，通常会采用广谱抗生素来覆盖最可能的致病原。注意：白色念珠菌和曲霉菌引起的真菌感染也必须要考虑，少见的有带状疱疹和巨细胞病毒等病毒感染。HIV相关型包括HIV感染的门诊患者持续4周的反复发热，或住院的HIV感染患者持续3d的反复发热。尽管急性HIV感染是经典型不明原因发热的一个重要原因，但是HIV病毒可导致患者易于发生机会感染。此类疾病包括鸟分支杆菌感染、卡氏肺孢子虫肺炎和巨细胞病毒感染等。注意：在HIV感染的患者中，非感染因素引起的不明原因发热是少见的，此类疾病包括淋巴瘤、Kaposis肉瘤和药物热，在考虑此类疾病时，患者所处的地理位置是尤其重要的信息。第4步 用特征思维法(纵向思维)寻找不明原因发热的诊断线索在不明原因发热的临床诊断中，需要从事物个性来考虑，即所谓“一叶落，知天下秋”。某些临床表现，可成为明确诊断和缩短诊断时间的关键，即笔者曾提出的“纵向思维诊断法”，也称之为“特征思维诊断法”。纵向思维模式的主要方法是抓住临床表现、体格检查和初步实验室检查中的某一有意义的特征，直接切入病因正题，展开相关的检查计划和治疗方案。临床上有些不明原因发热患者具有一些诊断特征或症候群，临床医师应学会善于抓住这些诊断特征或线索。●某中年男性患者不明原因发热月余，偶然查体发现“睾丸触痛”，根据这个重要临床特征，追问疫区接触史，布氏杆菌抗体阳性，诊为布氏病。因此，“睾丸触痛”的不明原因发热需除外布氏病。●中年女性高热1周余，解热镇痛药和氟美松等退热药无效，只有氯丙嗪才能退热，考虑中枢系统病变，磁共振示垂体卒中。因此，一般退热药和糖皮质激素治疗无效的发热，需除外中枢性发热，往往需氯丙嗪退热。●老年女性发热半年余，医院进行多项检查均未找到病因，考虑自身免疫性疾病可能性大，建议查血管炎相关抗体，后诊断为巨细胞性动脉炎。因此，老年人结缔组织病应首先考虑血管炎性病变。淋巴结肿大某不明原因发热患者会出现颈部淋巴结肿大，既往的经验已表明，在临床上能造成淋巴结融合的疾病主要为淋巴瘤、结核和结节病，按此思路进行下一步的诊断检查，以明确诊断。淋巴结肿大可分为：①感染性淋巴结肿大：发热伴局部或全身性淋巴结肿大且具压痛为细菌或病毒感染的特点；结核性淋巴结肿大呈中等硬度，压痛，但可有自发痛，淋巴结可成串排列或互相融合，亦可和皮肤粘连。②肿瘤性淋巴结肿大：呈渐进性、持续性增大，往往无缩小倾向。恶性肿瘤引起的淋巴结肿大，临床上以转移癌最为多见。转移癌淋巴结的特点为质硬，边缘及表面不规则。恶性淋巴瘤及白血病淋巴结肿大多为全身性，无痛，坚韧，有橡皮样弹性感，表面光滑，不对称。恶性淋巴瘤的淋巴结肿大可互相粘连成团块状，并可出现饮酒后淋巴结疼痛或骨痛，为其特征之一。③结缔组织病的淋巴结肿大：一般以腋下多见，其次为颈部。肿大淋巴结多无痛，柔软，从米粒大小至数厘米不等，其消长与疾病活动相关为其特点。另外，“上感”后合并颈部淋巴结肿痛，要考虑坏死性淋巴结炎。淋巴结病理检查的要点是注意淋巴结的取材需完整，坏死性淋巴结炎的病理改变与结核感染相近，前者的诊断最好做抗酸染色。异型淋巴细胞增多正常血液中偶可见到异型淋巴细胞，亦称Downey细胞或病毒细胞，已知此细胞属T淋巴细胞。正常时异型淋巴细胞多＜1%，病毒性肝炎、流行性出血热、输血后综合征(可能是巨细胞病毒感染)时可见增多。该细胞＞5%时对病毒有诊断意义，传染性单核细胞增多症时可＞10%，甚至达20%～30%。异型淋巴细胞亦可见于疟疾、结核、布氏杆菌病及对氨基水杨酸钠、苯妥英钠等药物的变态反应。皮疹①环形红斑是一种在躯干及四肢扩散的环形皮肤损害，是诊断风湿热的标准之一。②游走性红斑是Lyme病的临床特点。③Epstein-Barr病毒感染及巨细胞病毒感染引起的单核细胞增多症的皮疹损害一般较轻，但若对这2种病毒感染性疾病给予青霉素或氨苄青霉素类抗生素治疗，则有50%～90%患者的皮肤可出现显著的斑丘疹损害，这种情况并不意味着对青霉素类抗生素的过敏，而是对病因诊断有提示作用。④地方性斑疹伤寒早期的典型表现为四肢远侧端(包括手掌和足底部)出现压之不褪色的丘疹，在疾病后期，丘疹向躯干蔓延，时间久长的丘疹可发展为皮下点状出血。⑤流行性斑疹伤寒的皮疹首先见于腋下，然后向肢体远侧端扩展，通常不侵犯手掌和足底部。⑥药物性皮疹不一定有瘙痒感。发热者服药后出现皮疹者，应疑及药物热及感染性疾病；若用药后出现发热和皮疹者，药物热可能性大。其他①血小板减少合并肾损害或精神症状，外周血出现破碎红细胞的，要考虑血栓性血小板减少症。②久治不愈的肺炎患者，需排除阻塞性肺炎(肺部肿瘤)；不明原因的低钠血症要考虑肿瘤(尤其是肺癌)所致异位内分泌综合征。③发病时月经前的发热很快消失应考虑生殖器结核。④短期发热患者合并肾脏损害，要除外钩端螺旋体病；全身疾病合并有肾脏损害，要除外结缔组织病。⑤类似脓毒症患者出现肺水肿，要考虑毛细血管渗漏综合征。⑥肿瘤患者发热的原因常为肿瘤病情恶化(如实体瘤广泛转移、淋巴瘤累及内脏等)或感染，感染的病原体常为革兰阴性杆菌或真菌，且常伴有中性粒细胞减少。⑦不明原因多系统损害或难以解释的疾病需考虑中毒。⑧容易忽略的隐匿病灶：肝脏、膈下、脊柱、盆腔、鼻旁窦和乳突的感染；脊椎病变或败血症后脊椎旁脓肿；眼底检查有助于发现粟粒性结核，肛门指检有助于前列腺及盆腔脓肿的发现，故应列为常规检查项目。⑨结核菌素试验的特异性反应对成年人结核病的诊断，阴性结果除外结核的诊断意义大于一般的阳性结果肯定结核的意义。第5步 无诊断线索的经典不明原因发热采用概率思维法(横向思维)临床上许多不明原因发热患者都不具备诊断特征。当遇到这些患者时，临床医师往往一头雾水，不知从何处下手进行检查和治疗，这时应采用概率思维法，从宏观上找出诊断方向，以安排进一步的诊断和治疗方案。所谓概率法，是一种横向思维模式，即从临床一般资料中，根据不同疾病发病的概率，找出大的诊断方向。包括：①感染性疾病；②恶性肿瘤；③结缔组织病；④其他病类；⑤未诊断。临床意义最大的是前3类疾病，列出优先考虑的、需鉴别诊断的几类疾病，再展开相应的检查计划。例如：1例不明原因发热5年的年轻女性，首先考虑结缔组织病。因为从发病概率角度讲：①随着发热时间的延长，感染性疾病逐渐减少，肿瘤和结缔组织病增加；②时间越长，年龄越小，结缔组织病所占比例越大。因此，该患者的诊断方向为结缔组织性疾病。对于一个发热2个多月的老年患者，从发病概率的角度看，则首先考虑的疾病是结核等特异性感染疾病、血液系统肿瘤和血管炎性结缔组织性疾病。原因：①随着发热时间的延长，一般感染性疾病逐渐减少，肿瘤和结缔组织病增加；②时间越长，年龄越大，肿瘤性疾病所占比例越大；③老年人结缔组织病中巨细胞动脉炎占首位。老年人不明原因发热中，随着热程的延长，实体瘤的比例减少，血液系统肿瘤增加。因此，采用概率思维法，确定上述3个诊断方向，安排相应的检查。如果在检查过程中，发现有特征性的信息，例如血液检查发现与风湿有关的抗体增高，则转而采用特征思维法，由原来的横向思维转为纵向思维，围绕风湿类疾病，尤其是血管炎性疾病进行检查和治疗。整体分布规律 感染性疾病约占不明原因总数的38.0%，是其最常见的原因；其次是结缔组织和炎性血管性疾病，约占不明原因总数的1/3；肿瘤性疾病为11.7%；其他疾病为9.3%；另有未确诊疾病，约为7.8%。感染性疾病与结缔组织和炎性血管性疾病，二者相加，约占不明原因的2/3以上(71.2%)。结核感染约占感染性疾病的一半(51.9%)。结缔组织和炎性血管性疾病中成人斯蒂尔病所占比例最高，占结缔组织和炎性血管性疾病的51.5%。肿瘤性疾病中，淋巴瘤所占比例最高(56.9%)。其他类疾病中主要为药物热和坏死性淋巴结炎。近10年感染性疾病、结缔组织病、其他类疾病比例，较前10年升高，而肿瘤性疾病和未诊断诊断疾病比例较10年前降低。要素相关规律热程与病因的关系随着发热时间的延长，感染性疾病逐渐减少，肿瘤和结缔组织病增加。感染性疾病平均热程为81.3d，肿瘤为.5d，结缔组织病为.9d。提示：①发热＞3个月者，感染性疾病占21%；②时间越长，年龄越大，肿瘤性疾病占比例越大；③时间越长，年龄越小，结缔组织病所占比例越大。性别及年龄与病因的关系●青年女性的不明原因发热，多考虑结缔组织病和泌尿系感染。●＜30岁的青年，结缔组织病所占比例较高，＞70岁者则少见。●＞50岁者，恶性肿瘤所占比例明显增高，＜20岁的年轻患者恶性肿瘤所占比率明显降低。●女性发病率多于男性的疾病主要有红斑狼疮、泌尿系感染、肺外结核等。●男性多于女性的疾病主要有恶性淋巴瘤、肝癌、肺结核等。就诊次数与病因的关系第1次就诊就可以确诊的疾病多为感染性疾病(82%)，第2次就诊可以确诊疾病为部分风湿免疫性疾病(7%)和部分感染性疾病(85%)，而入院1周后可确诊的疾病依次为感染(43%)、肿瘤(22%)、风湿(21%)，杂病和未诊断占14%。出院后通过随访观察可确诊的疾病多为风湿免疫性疾病(38%)，其次为感染(10%)、肿瘤(10%)，杂病和未诊断占42%。随着时间的延长，感染性疾病确诊比例不断降低，接近50%的感染性疾病在入院前确诊，而其他病因多于入院后确诊。解热镇痛药效果与病因的关系
对肿瘤性发热可有明显退热功能，并可降至正常以下；对结缔组织病可略退热，但不能降至正常；对感染性发热多无明显效果。
反复高热的患者给予解热剂时也可引起突然寒战，这是体温显著抑制后肌肉发生代偿性收缩的结果，注意不要和高热混淆。类别相关规律 当考虑感染性疾病时，结核感染约占1/2，普通细菌和病毒感染约占1/3；其他为特殊类病原菌感染。感染性疾病结核菌感染：在感染性疾病中最为多见。不典型的肺结核及肺外结核因病原诊断困难，已成为不明原因发热中诊断的难点。统计表明，在例感染性疾病中，98例结核病种排列顺序依次为肺结核29例(1例合并韦格纳肉芽肿)；结核性脑膜炎21例；未发现病灶的结核11例；结核性胸膜炎8例；血行播散性粟粒型肺结核3例；其余分别为结核性脑脊髓膜炎、肝结核、结核性腹膜炎等。普通细菌和病毒感染：统计表明，在感染性疾病中，普通细菌和病毒感染为35.4%；其中有些患者经多种广谱抗生素治疗后，发热未缓解，给予口服美满霉素后好转；有些患者在加用阿米卡星静滴后发热好转。其余的病例是经用多种抗生素(包括红霉素)联合应用，或偶用糖皮质激素后而发热好转的，也可能是自动退热的。临床上还需注意较特殊的泌尿系感染患者，多无典型尿频、尿急、尿痛等症状，可表现为间歇热、不规则长期低热，且单次尿培养结果常为阴性，往往需停药后进行＞3次的尿培养才能明确诊断。感染性心内膜炎的诊断，常因临床表现不典型、血培养阳性率低等原因容易误诊、漏诊，需多次行心脏超声才能发现心脏瓣膜赘生物。特殊感染：其他的特殊感染分布依次为伤寒/副伤寒、布氏杆菌感染、肝脓肿、胆管炎、疟原虫感染、肺吸虫、脑囊虫病、弓形体感染和其他寄生虫感染。肿瘤性疾病如考虑肿瘤性疾病时，首先考虑血液系统肿瘤，尤其是淋巴瘤最多见，约占肿瘤性疾病的60%。不典型淋巴瘤诊断较困难，需经受累部位活检或反复骨髓穿刺才可确诊，有时需经肝或脾穿刺确诊，还须注意一次病理活检结果中，显示“反应性增生”可为非特异表现，多次和多部位的病理活检常有助于诊断，并需要密切观察患者临床表现的变化。另外，肺癌误诊为不明原因发热的主要原因是合并阻塞性肺炎，因此对于抗感染疗效不好的肺炎患者，一定要考虑肿瘤的可能。结缔组织病如考虑结缔组织病时，成人斯蒂尔病所占比例最高，约占结缔组织和炎性血管性疾病的51.5%，其次为系统性红斑狼疮、韦格纳肉芽肿、分类未定结缔组织病、系统性血管炎、结节病和大动脉炎。因此，在结缔组织和炎性血管性疾病导致的不明原因发热中，要首先排除成人斯蒂尔病。在老年人中，巨细胞动脉炎占首位，占所有结缔组织病25.5%，结节性多动脉炎可达17%，混合型结缔组织病15%，皮肌炎11%。其他类疾病当考虑其他类疾病时，病因分布较广泛，顺序为克隆氏病(17.4%)、坏死性淋巴结炎(13.0%)、药物性肝损害(8.7%)、还有过敏性肺炎、周期热、慢性非特异性淋巴结炎、中枢性发热、间脑综合征、功能性发热、药物热、骨髓增生异常综合征、多中心性castleman病、下丘脑综合征、左下叶支气管异物性肉芽肿、肺淋巴瘤样肉芽肿、左膝关节滑膜软骨瘤、嗜酸细胞性肺炎、冷凝集素综合征、支气管软斑症、多发性骨髓瘤、良性复发性无菌性脑膜炎。专家结语总之，对于不明原因发热患者，常用的思维方法有2种，即特征思维法(纵向思维)和概率思维法(横向思维)，二者往往结合使用。法国哲学家和数学家帕斯卡曾说过，人只是自然界的一根脆弱的芦苇，但这是一根会思考的芦苇。故在不明原因发热这类疑难病的诊断中，应用哲学思维指导临床诊断，培养正确的临床思维，树立正确的思维方式，对明确诊断和寻找病因十分重要。作者医院急诊科 孟庆义版权信息：本文为《中国社区医师》杂志（
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